Взятие Казани и Астрахани существенно укрепило позиции Русского государства на Востоке и Юге. Вассальную зависимость от него признали даже далекое Сибирское ханство и Кабарда. Сам крымский хан пребывал в шоковом состоянии. Это позволило царю Ивану в марте 1556 г. направить на Днепр отряд под командованием М. И. Ржевского. Тот беспрепятственно доплыл до Очакова, взял острог и затем благополучно вернулся домой. Успехи русских воевод произвели большое впечатление на киевского наместника князя Д. Вишневецкого, и он перешел на службу к царю Ивану. В начале 1558 г. ему было поручено возглавить 5-тысячный полк и дойти до Перекопа. Поход удался: не ожидавшие нападения, крымцы в страхе откочевали вглубь Крыма. Через год царские войска во главе с Вишневецким и Д. Адашевым вновь напали на степняков: первый – в районе Азова, второй – на Днепре. Адашеву даже удалось на судах выйти в Азовское, потом – в Черное море и напасть на татарские поселения на их берегах. С триумфом полководец вернулся домой. Эти походы показали слабость крымских укреплений и возможность успешной борьбы с ханом. Но царь Иван не стал развивать успехи в этом направлении и устремил свой взор на Запад – на Ливонию, которая когда-то была союзницей Москвы в борьбе с польскими королями, а теперь отказывалась платить дань – «юрьевские деньги», и притесняла православное население.
Перед первым Ливонским походом, предпринятым в январе 1558 г., царь разослал по городам грамоты, в которых разъяснял цель своих действий – «отвоевать отчину» и покарать гонителей православной веры. Первые походы оказались очень успешными. Были взяты: Нарва, Дерпт, Ревель. Русские гарнизоны были назначены в такие города, как Алыст, Ракобор, Красный, Изборск, Вышгород, Орешек и другие. Ливонцы согласились начать переговоры. В 1559 г. было подписано перемирие. Но оно оказалось крайне невыгодным для России. Воспользовавшись передышкой, ливонский магистр вступил в союзнические отношения с польским королем и получил от него военную помощь.
Для царя Ивана наступили тяжелые дни. Его горячо любимая жена Анастасия тяжело заболела и в августе 1560 г. скончалась. Ранняя смерть молодой и цветущей женщины показалась царю очень странной. Он стал подозревать, что некогда близкие ему протопоп Сильвестр и окольничий А. Адашев отравили ее. Священник был отправлен на покаяние в Кирилло-Белозерский монастырь, а Адашев – на дальнее воеводство, где вскоре умер. Вокруг Ивана IV стало формироваться новое окружение: князь И. Ф. Мстиславский, родственники умершей царицы В. М. Юрьев, Д.Р. и Н. Р. Захарьины-Юрьевы, боярин Ф. И. Умной-Колычев.
Боясь за жизнь малолетних сыновей (старшему Ивану было только 6 лет, а младшему, Фёдору, – три года), царь приказал построить для них в Кремле особый двор, доступ в который был разрешен только их воспитателям. Сам же решил вновь жениться с учетом интересов Русского государства. В это время царю было важно закрепить за собой Казанское и Астраханское ханства, а для этого следовало войти в родственный круг восточных правителей. Поэтому его выбор пал на молодую черкесскую княжну Марию Темрюковну, дочь кабардинского князя Темрюка, царского вассала с 1558 г. Ее сестра была женой ногайского хана, тетка являлась одной из жен крымского хана. Свадьба состоялась в августе 1561 г. После этого при русском дворе появилось много горцев, ставших видными полководцами. Их стали именовать князьями Черкасскими.
Осенью 1562 г. царь Иван задумал поход против Литвы, союзницы Ливонии. По этому поводу он созвал Земский собор, на котором была намечена главная цель – Полоцк. Во главе армии Иван решил встать сам, поэтому на всякий случай составил завещание. Наследником он объявил старшего сына Ивана, Фёдору предстояло стать удельным князем Суздальским Брат Юрий и двоюродный брат Владимир Старицкий обязывались им верно служить.
30 ноября царское войско выступило в поход. Через два месяца оно подошло к Полоцку. Осада началась с артиллерийского обстрела. Затем был взят острог и разгромлены отряды, вышедшие из города. Ночью 14 февраля Полоцк был подожжен, а утром его жители сдались. Это было большой удачей царя Ивана. С триумфом вернулся он домой. Однако там его вновь стали преследовать несчастья. В один год (1568) умерли его малолетний сын Василий (от Марии Темрюковны), брат Юрий, всегда отличавшийся болезненностью, и митрополит Макарий, мудрый советчик и надежный помощник во всех делах. На этом фоне донесение дьяка С. Иванова о многих «неправдах» Владимира Старицкого и его матери показались очень подозрительными. Княгиню Ефросинию постригли в монахини, а за Владимиром усилили надзор.