В начале 1990-х гг. Россия, занятая своими сложными экономическими проблемами и внутриполитическими баталиями, фактически отвернулась от Центральной Азии, да в то время и мало что могла предложить странам региона. Не вызвала в Москве большого отклика и серия терактов в Ташкенте в феврале 1999 г., которую справедливо рассматривали как серьезную попытку расшатать режим. Ислам Каримов сделал в своей внешней политике ставку на клиентские отношения с Соединенными Штатами и другими западными странами. Он надеялся на западную помощь в стабилизации своей власти и попытке установить гегемонию в регионе. Не считаясь с недовольством России, Узбекистан стал одним из инициаторов создания блока ГУУАМ, направленного на противодействие Москве, и вышел из Договора о коллективной безопасности. После атаки террористов против американских городов 11 сентября 2001 г. на руку Каримову сыграла заинтересованность США в создании военных баз в Центральной Азии. Узбекистан с готовностью предоставил американцам базу в Ханабаде (рядом с Карши) и надеялся на западные инвестиции. Одним из символов прозападной ориентации стал переход страны на латиницу (впрочем, с элементами кириллицы – не на тот латинский алфавит, которым республика пользовалась в 1929–1936 гг.). Из-за этого молодежь не может читать книги даже на родном языке, изданные в советское время.
Ситуация, однако, кардинально изменилась после вооруженного выступления противников Каримова в Андижане (май 2005 г.). Восставшие захватили здание городской администрации и значительную часть города, выпустили несколько тысяч преступников из тюрем под предлогом освобождения «узников совести» и выдвинули требования об отставке президента и правительства. Выступление было жестоко подавлено правительственными войсками, жертвы среди его участников и мирных жителей исчислялись сотнями.
В западных странах события в Андижане трактовались как народное восстание против авторитарного режима, отразившее стремление масс к демократии, как очередную «цветную» революцию на постсоветском пространстве. Запад заклеймил режим Каримова как тоталитарный и антинародный. В США выражали беспокойство в связи с тем, что «антиисламская» политика Узбекистана дискредитирует их в глазах мусульман, так как там расположена американская база. Евросоюз ограничил экономическую помощь Узбекистану, наложил эмбарго на продажу оружия и запретил выдачу виз ряду узбекских официальных лиц.
Россия однозначно встала на сторону Каримова и приняла официальную узбекскую версию событий, по которой виновники кровопролития – радикальные экстремисты, ваххабиты и поддерживаемые извне террористы, не имеющие широкой опоры в Узбекистане. Существовала и третья, вероятно, наиболее близкая к реальности интерпретация событий в Андижане как реакции местной мафии на смещение Каримовым тамошнего хокима (губернатора), известного коррупционера. Далеко не беспочвенными были подозрения, что в Андижане, как и в других регионах Узбекистана, местные власти покрывали наркодельцов, переправлявших наркотики в Россию и Европу. Согласно этой точке зрения, именно коррумпированные местные кланы инспирировали выступления против режима под исламскими флагами борьбы за социальную справедливость. Не случайно для этого была выбрана Ферганская долина – сердце Центральной Азии.
Как бы то ни было, Россия кровно заинтересована в стабильности в этом регионе и в предотвращении прихода к власти исламских фундаменталистов. Идейно-политические критерии и оценки положения в Узбекистане Россией и западными странами в корне разошлись. Интересы Москвы и Ташкента, разочарованного резким охлаждением отношений с Западом, совпали. Президент Узбекистана взял решительный курс на сближение с Россией. Он заявил о выходе из ГУУАМ, присоединился к ЕврАзЭС и потребовал вывода американских баз. В ноябре 2005 г. Узбекистан и Россия заключили договор о союзнических отношениях, в котором содержатся положения о совместном отражении агрессии, возможности совместного использования военных объектов, находящихся на территории друг друга, и взаимодействии в модернизации и реформировании вооруженных сил. Однако потепление отношений с Узбекистаном почти не подкреплено российскими инвестициями и экономическими проектами.
В экономике стремление властей сохранить основы советской системы с дотациями и жестким контролем за производством и ценообразованием выразилось в наименьшей в СНГ глубине постсоветского спада производства (в худшем по экономическим показателям 1995 г. ВВП сократился по сравнению с 1991 г. только на 18 %). Узбекистану удалось поддерживать самые высокие в СНГ после Армении темпы роста ВВП, который в 2005 г. превысил уровень 1991 г. на 29 %. Узбекистан занимает второе место в мире после США по экспорту хлопка-волокна (при этом в Россию вывозится не более 19 %). В последние годы в связи с подъемом мировых цен на основные экспортные товары Узбекистана его экономический рост еще более ускорился.