В ноябре 1891 назначен товарищем министра юстиции (при министре Н. А. Манасеине), в 1894 сенатор и управляющий межевой частью. В 1895 перешел в МВД на должность товарища министра, через полгода — министра. На этом посту он продолжил политику предшественников, особое внимание уделил борьбе с «вольнодумством» прессы, подвергал притеснениям либеральные издания, практиковал предостережения, запрещение и закрытие газет и журналов. В 1899 Горемыкин, пользовавшийся расположением императора Николая II, назначен членом Государственного совета. 22 апреля 1906, перед самым открытием I Государственной думы, с падением кабинета премьер-министра С. Ю. Витте поставлен на пост председателя Совета министров. Вступил в конфронтацию с Думой, которая выразила его кабинету недоверие. Противостояние закончилось роспуском Думы и отставкой Горемыкина, которого сменил П. А. Столыпин. Горемыкин продолжал оставаться членом Государственного совета, в мае 1910 был пожалован в статс-секретари императора. В январе 1914 вновь призван на высший государственный пост председателя Совета министров вместо В. Н. Коковцова. На этот раз продержался на посту 2 года, хотя конфронтация его с Думой и многими министрами продолжалась. При увольнении в январе 1916 получил чин действительного тайного советника 1-го класса (по Табели о рангах равный генерал-фельдмаршалу). В ходе Февральской революции 1917 арестован Временным правительством и заключен в Петропавловскую крепость, в мае 1917 освобожден. По разрешению властей выехал на Кавказ, поселился на даче близ Сочи.
За долгую службу Горемыкин удостоен всех высших орденов Российского государства.
Убит 11 декабря 1917 вместе с женой, дочерью и зятем при бандитском налете на дачу.
Прокуратура Петербургского окружного суда (1872–1874)
Наиболее существенные изменения Судебных уставов в период руководства Министерством юстиции Манасеиным, связанные фактически с ликвидацией мировой юстиции, последовали по предложению министра внутренних дел графа Д. А. Толстого. Последний разработал так называемое Положение о земских участковых начальниках, в котором, ссылаясь на безвластие в сельской местности и отсутствие надзора за крестьянским общественным управлением, предлагал образовать на местах, в лице земских начальников, особые органы управления с широкими судебными функциями по уголовным и гражданским делам.
Проект Положения был представлен на заключение в ряд министерств. Н. А. Манасеин, ознакомившись с ним, отнесся крайне отрицательно к идее наделения земских начальников судебными функциями. Он считал, что реорганизация мировой юстиции может принести вред государственным интересам.
В своем заключении он писал, что стремление возвысить авторитет земских начальников присвоением им судебных функций не может служить достаточным основанием для изменения существующего судебного строя.