В 1684 году Киево-Печерский архимандрит Варлаам (Ясинский), зная о высокой духовности Димитрия, о его образованности и несравненном даре слова, вызвал его к себе и предложил составить жития святых на весь год. Совершая этот труд ради послушания, ученый монах собрал многочисленные книги, из Москвы ему доставили «Великие Четьи Минеи» митрополита Макария. Святой Димитрий использовал также южнорусские и южнославянские жития святых, прологи, труды греческих агиографов и издания Болландистов - Асtа Sanctorum, «Церковную историю» кардинала Барония. Труд над составлением новых Четьих Миней требовал сверхчеловеческого напряжения сил, без Божией помощи совершить его было немыслимо. По словам автора, душа его при писании Миней наполнилась образами святых, которые укрепляли его дух и тело и вселяли в него веру в успех предприятия. В 1689 году в Киево-Печерской типографии вышел первый из четырех томов Четьих Миней: за сентябрь, октябрь и ноябрь. В 1693 году закончена была вторая четверть, в 1700 году отпечатана третья; и лишь к концу своей жизни, в 1705 году, святитель завершил свое великое творение. Четьи-Минеи святителя Димитрия стали самой читаемой книгой в России. Едва ли какая еще книга, кроме Евангелия, оказала столь благотворное воздействие на духовную жизнь русского народа, на формирование его религиозных и нравственных идеалов, его представлений о том, чего искать в жизни и как жить. Жития святых изложены в Минеях изумительным языком - ярким, живым, одухотворенным. Это творение написано на века. Современники называли книгу святителя Димитрия боговдохновенной.
Работая над Четьими Минеями, святой подвижник одновременно настоятельствовал в монастырях Западной Руси. В 1701 году Петр I вызвал архимандрита Димитрия в Москву. В Успенском соборе Кремля состоялась его хиротония в митрополита Тобольского, но из-за телесных немощей святитель не смог выехать в Сибирь и вскоре получил новое назначение - на древнюю Ростовскую кафедру. В Ростове святитель создал духовную школу, в которую открыл доступ детям из всех сословий. Обучение в школе строилось по латинскому, киевскому образцу. Но в отношениях между воспитанниками и учителями не было бездушного формализма и казенщины; они согревались взаимной заботой, доброжелательством, христианской любовью. Ученики много гуляли, катались в лодках по озеру Неро; по праздникам произносили «предики», ставили на сцене пьесы на темы библейской и христианской истории, которые писал для них сам святитель. Святой Димитрий часто посещал классы, в долгие зимние вечера толковал особенно даровитым воспитанникам Ветхий Завет, а летом - Новый. Он исповедовал и причащал учеников, дарил им деньги, угощал их в архиерейском доме и у себя на даче за городом. Для развлечения семинаристов заведена была по образцу латинских коллегий игра: лучший ученик именовался «императором», и его с церемониями усаживали за особое место. Рядом с «императором» сидел второй ученик - «сенатор». Вся обстановка в семинарии, скорее семейная, чем официальная, скрашивала жизнь оторванных от родного дома школяров.
Много сил потратил святитель на противодействие распространен-ному в Ростовской епархии расколу. Против старообрядчества направлено его обширное полемическое сочинение «Розыск о брынской вере», в котором вскрывается главный корень раскола - недостаток любви. В Ростове святой Димитрий трудился над еще одним сочинением, которое скромно названо им «Келейным летописцем». «Летописец» представляет собой комментированную библейскую историю, доведенную до борьбы Иакова с ангелом.
Еще в юности святитель прославился как проповедник. В Ростове его проповеднический дар раскрылся с особой силой. Проповедовал он почти за каждой службой. Его проповеди носили характер отеческой беседы с родными и дорогими ему чадами. Задушевный тон, жизненность тематики, простота и естественность слога сочетались в этих проповедях с образностью и духовностью. Проповеди святителя не лишены обличительного пафоса. В одной из них он смело говорит о царящей в мире социальной неправде, и для обличения её находит сильные слова:
«Егда богатый яст, убогих труды яст. А егда пиет, кровь людскую пиет, слезами людскими упивается». Не страшился святитель и давать уроки самодержцу: «Смертей тя быти памятствуй о царю, а не в веки живуща. Днесь всем страшен, а утро мертва тя кто убоится? Днесь неприступен еси, а утро лежащ во гробе ногами всех попираем будешь». Скорбя о мирских неправдах, святой Димитрий писал своему другу митрополиту Стефану: «Толико беззаконий, толико обид, толико притеснений вопиют на небо и возбуждают гнев и отмщение Божие».