В царствование Екатерины II миссионерская деятельность в Поволжье резко пошла на убыль. В 1764 году Свияжская контора была упразднена, миссия приостановилась и скоро значительная часть черемисов отпала от Церкви и возвратилась к идолопоклонству. Воспользовавшись екатерининской политикой широкой веротерпимости, татарские муллы и муфтии буквально засыпали правительство жалобами на мнимый фанатизм православного духовенства и добились успеха. В 1773 году вышел указ, которым архиереи устранялись от всяких дел об инородцах; в 1789 году к инородцам запрещено было отправлять проповедников без предварительного сношения архиереев с губернаторами, а в 1799 году в миссионерских епархиях упразднена была сама должность проповедника.
В Нижнем Поволжье русские миссионеры проповедовали Евангелие калмыкам. В 1725 году к калмыкам-ламаистам была также отправлена особая миссия во главе с иеромонахом Никодимом (Ленкевичем), которой за 10 лет удалось крестить до 1700 калмыков. По мысли отца Никодима, крещенным калмыкам были отведены земли к северу от Самары, и там основан город Ставрополь (ныне Тольятти). В Ставрополе поселилась вдова хана Тайшина Анна и вся ее орда. В 1740 году в этом городе была устроена русско-калмыцкая школа, появились первые переводы Нового Завета и церковных молитв на калмыцкий язык.
В Тобольской епархии, где в начале века подвизались святители
В 1758 году на Тобольскую кафедру был назначен преосвященный
Рукоположенный в сан митрополита Тобольского, преосвященный Павел (Конюскевич) немедленно выехал в Сибирь. Много внимания уделял он Духовной школе. До него в Тобольской семинарии не было последнего богословского класса. Чтобы открыть этот класс, митрополит вызвал из Киева трех ученых монахов. Он строил и освящал церкви в городах и селах своей огромной епархии, открыл несколько новых монастырей. С подчиненным ему духовенством архипастырь обходился строго и требовательно, к нерадивым клирикам относился круто, часто назначал провинившихся на черные работы, но к нуждавшимся священникам и причетникам, к вдовам и сиротам духовного сословия был сострадателен и милостив.
В своей наполовину инородческой епархии, где к тому же среди русских людей много было старообрядцев, особую заботу проявлял он о миссионерстве. Святитель посылал миссионеров и в языческие селения, и к мусульманам, и к старообрядцам. Весть о секуляризации церковных земель встревожила деятельного архипастыря. Он опасался, что предстоявшее ограбление Церкви приведет к закрытию монастырей, служивших очагами миссионерства в Сибири.
Вслед за страдальцем митрополитом Арсением (Мацеевичем) Тобольский святитель подал в Синод записку, в которой откровенно и резко изложил свое мнение. Синод, по повелению Екатерины II открыл дело. В 1767 году митрополит Павел был вызван в Москву на заседание Святейшего Синода. Но он отказался оставить свою кафедру и выехал лишь после самых настоятельных требований из Петербурга.
Приехав в Москву, митрополит Павел подал в Синод прошение об увольнении его на покой в Киево-Печерскую Лавру. Желая угодить императрице, Синод приговорил исповедника к лишению сана, но Екатерина II не утвердила приговор Синода. Выехав на покой в родную Лавру, святитель предался суровым аскетическим подвигам. 4 ноября 1770 года опальный архипастырь отошел ко Господу и был погребен в склепе под великой лаврской церковью Успения Пресвятой Богородицы.