Его лучшее творение «Указание пути в Царство Небесное», написанное в 1833 году и неоднократно издававшееся, было переведено на многие языки Севера и содействовало великому делу христианской миссии. В этом сочинении в предельно кратком виде, простым языком изложено учение о спасении. Наставления святителя Иннокентия при всей своей простоте исполнены духовной мудрости. О молитве он пишет: «Дух Святый научает истинной молитве. Никто, пока не получит Духа Святого, не может молиться такой молитвой, которая истинно приятна Богу… Всякий грех удаляет от нас Духа Святого, но особенно Ему противны телесная нечистота и духовная гордость… Молиться Богу можно всегда и везде, на всяком месте, и даже тогда, когда грех одолевает нас… Кто чувствует свою внутреннюю бедность, тот не перестанет молиться и среди своих занятий. Кто усердно желает войти в Царство Небесное, тот найдет случай и время молиться и внутренне и наружно… Не находит времени молиться только тот, кто не хочет молиться».
Совершая Богослужения, святой Иннокентий неизменно поучал свою новообретенную паству. Благовествуя язычникам путь в Царство Небесное, крестил он десятки тысяч людей, строил храмы, открывал школы, в которых сам обучал детей основам христианской жизни. В миссионерских трудах, ему много помогало знание самых разных ремесел, его поистине золотые руки. «Человек удивительно разносторонний, он был искусным часовым мастером. И он обучал ремесла» туземцев Аляски и Алеутских островов.
Когда святой овдовел, он был пострижен митрополитом Московским Филаретом с именем Иннокентий. В 1850 году его хиротонисали в епископа Камчатского, Курильского и Алеутского с местопребыванием в Новоархангельске на острове Ситха. Епархия его была огромна и святитель, объезжая ее, и в иные годы проделывал путь до 8000 верст: верхом на лошади, на собаках, на утлых суденышках по океану. В пределах его епархии находился обширный Якутский край, Приамурье и Уссурийская область. В Якутии святитель учредил Богослужение на местном языке и тем доставил большую радость якутам. В 1850 году святой Иннокентий открыл миссии на Чукотке - для обращения чукчей и юкагиров, и на Амуре - для проповеди Христа орочам, гилякам, гольдам и манчжурам. В Амурский миссии подвизался его сын священник Гавриил Вениаминов, погребенный после кончины в Ново-Девичьем монастыре г. Москве.
В 1857 году святитель перенес свою кафедру на Амур в Благовещенск. А в Новоархангельске в 1858 году открылось викариатство. Через 10 лет в связи с продажей русских владений в Америке Соединенным Штатам Новоархангельская кафедра была упразднена, но в 1870 году, по почину святителя Иннокентия, в Америке учреждена самостоятельная Алеутская и Аляскинская епархия с центром однако не на островах, а в Сан-Франциско. Это была самая обширная епархия в мире; в ее состав входила вся Северная и Южная Америка.
В ту пору Промыслом Божиим святитель был уже переведен на Московскую кафедру, став с 1868 году преемником митрополита Филарета. Во время своего пребывания в Москве святой Иннокентий много потрудился над учреждением Миссионерского общества. Его трудами открыта Японская Духовная миссия во главе с равноапостольным Николаем. По благословению святителя Иннокентия основана церковь Покрова Пресвятой Богородицы в Московской Духовной Академии. Святитель Иннокентий почил 31 марта 1879 года в Великую субботу и погребен в Свято-Духовском храме Троице-Сергиевой Лавры. Канонизация его в лике святых состоялась в 1977 году.
За пределами России в XIX веке продолжала действовать Православная Духовная миссия в Пекине. В основном Миссия занималась окормлением русских поселенцев в Китае. Кроме того она являлась связующим звеном в отношениях между двумя великими государствами. В начале прошлого столетия Миссию возглавлял выдающийся ученый-синолог, имя которого вошло в мировую науку, архимандрит