Имея большой опыт ведения военных действий против христиан на море, Сулейман рано оценил все преимущества географического положения и стратегическую важность Мальтийского архипелага. Хотя некоторые его советники приказали начать полномасштабную атаку на Испанию или Сицилию, султан отметил, что, когда его флот перебазируется на Мальту, он сможет в любое время нанести удар по Европе с юга, а его армия вторгнется с востока в сердце Венгрии. Он разбирался в войне на море и в сухопутной войне и предвидел день, когда «великий властелин (или его помощники), хозяин всего Средиземноморья, будет диктовать законы, как всеобщий повелитель, с той не такой уж неприятной скалы, и смотреть вниз на свои суда, стоящие на якорях в прекрасной гавани».
Осада Мальты началась в 1565 году. Армия из 40 000 человек была перевезена через Ионическое море на 200 судах. Эта армада состояла из 130 галер имперского флота и какого-то числа парусников, перевозивших запасы, и еще небольших частных судов, которые двигались следом, желая подобрать, что останется, после того как львы обглодают скелет. Армия и флот позже получили подкрепление в виде внушительной эскадры галер и воинов под командованием Драгута, ставшего султаном Триполи. Драгут пользовался благосклонностью и полным доверием султана, который приказал своему военачальнику Мустафе и адмиралу Пиали принимать любой совет по ведению осады, который даст им Драгут. Рыцарям-иоаннитам и жителям Мальты повезло. Драгут задержался и прибыл к острову, когда осада уже началась. Тактика, принятая командирами осаждавших, была такова, что рыцари во главе с Великим магистром Жаном Паризо де ла Валеттом смогли изнурить турок у одной-единственной крепости у входа в Большую гавань.
Форт был назван в честь святого Эльма, покровителя средиземноморских моряков. Он стоял на оконечности полуострова на месте сегодняшней столицы Мальты Валетты. Его героическая защита дала рыцарями, испанским солдатам, посланным в качестве подкрепления Карлом V, и вспомогательным подразделениям время, чтобы укрепить свои позиции на мысах двух других полуостровах Большой гавани. Когда форт Святого Эльма пал, и турки обратили самое пристальное внимание на сердце оборонительных сооружений острова, расположенное на двух других мысах – Сенгия и Биргу, уже кончалось лето. Осада началась весной, и турки очень страдали от того, что Мальта, в отличие от Родоса, не могла прокормить их войска, а от своих снабженческих баз они оказались очень далеко. Отчасти именно чрезвычайно растянутые пути подвоза помешали их атаке на Мальту и позволили рыцарям удержать остров в своих руках.
Еще одна неудача постигла турок во время осады форта Святого Эльма – пушечным выстрелом был убит Драгут. Этот человек, изгнавший рыцарей из Триполи, мог, если бы уцелел, добиться подобного успеха и на Мальте. С момента своего прибытия к острову он благодаря своим выдающимся талантам изменил ход осады. Именно он, перераспределив войска и артиллерию, обеспечил взятие форта Святого Эльма. Адмирал Жюрьен де ла Гравьер писал в книге Doria et Barberousse: «Драгут превосходил Барбароссу. Живая карта моря, он совмещал науку и отвагу. Не было ни одного неизвестного ему ручейка, не существовало канала, по которому он бы не плавал. Искусный в изобретении способов и средств спасения, когда все вокруг уже отчаялись, он превзошел всех в умении найти неожиданный выход из безнадежного положения. Отличный лоцман, он не имел себе равных в войне на море, если не считать шевалье Ромегаса [один из лучших моряков ордена, также участвовавший в боях на Мальте]. На суше он выказывал достаточно умения и опыта, чтобы сравниться с лучшими военачальниками Карла V и Филиппа II. Он знал тяготы плена и проявлял гуманизм к собственным пленным. Он был выдающейся личностью во всех отношениях. Никто, кроме него, не был более достоин чести носить титул короля…» Говорили, Драгут предчувствовал свою смерть на Мальтийском архипелаге. Он как раз находился на острове Гозо, где был убит его брат, и сказал: «На этом острове я ощутил тень крыла смерти! Однажды я умру на земле рыцарей».