Папа Александр пытался привлечь Савонаролу на свою сторону, предлагая ему сначала архиепископство во Флоренции, потом кардинальскую шапку. Но тот с церковной кафедры отверг это предложение и еще с большей силой стал громить распущенность папства. Во время вторжения в Италию французского короля Карла VIII и изгнания из Флоренции Петра Медичи, Савонарола сделался настоящим повелителем Флоренции. Им были восстановлены там республиканские учреждения, он проводил различные политические и социальные реформы. По его предложению, вновь учрежденный Великий Совет заменил поземельный налог подоходным, заемщиков освободил от долгов. Решительные меры принимались против ростовщиков и менял. Савонарола провозгласил сеньором и королем Флоренции Иисуса Христа, сам же он был в глазах народа избранником Христа. Он старался и нравственно переделать Флоренцию. Уже в 1494 г. была заметна сильная перемена: флорентинцы постились, посещали церкви, женщины сняли с себя богатые уборы. На улицах, вместо песен, раздавались псалмы, читали только Библию. Многие знатные люди удалились в монастырь Сан-Марко. Он назначал проповеди в часы балов и маскарадов; народ стекался к нему. Святотатцам Савонарола велел вырывать языки, развратников - жечь живыми. Азартных игроков наказывал огромными штрафами. Имел он и своих шпионов.
На стороне Савонаролы были люди из народа, партия "белых" которых называли "плаксами". Против него были "беснующиеся" - приверженцы аристократического республиканского правления, и "серые", стоявшие за Медичи. В своих проповедях Савонарола никого не щадил и потому имел много врагов как светских, так и среди духовенства. Против него не раз выставляли других проповедников; папа запрещал ему проповедовать, но слава его проникла даже за пределы Италии. Его проповеди переводились на иностранные языки, даже на турецкий, для султана. Против него сильно интриговал Петр Медичи. Враги Савонаролы восстановили против него папу, который пригласил его в Рим; но тот по болезни отказался ехать, продолжая свои обличительные проповеди. Доминиканцы, которым папа поручил рассмотреть содержание его проповедей, не нашли в них основания для обвинения Савонаролы в ереси. Папа снова без успеха предложил ему сан кардинала.
Савонарола, пользуясь усилившейся популярностью по случаю спасения Ливорно, осаждавшегося императором, что было им предсказано, и тем, что во главе управления горо- дом стоял преданный ему Вал ори, задумал нанести решительный удар "беснующимся". Он организовал отряд мальчиков, которые врывались в знатные дома, с целью следить за исполнением 10 заповедей, бегали по городу, отбирали игральные карты, кости, светские книги, флейты, духи и т. п. Потом все это предавалось торжественному сожжению на городской площади. Светская литература гуманизма и классическая древность нашли в лице Савонаролы непримиримого врага. Он даже доказывал вред науки вообще. Составилось общество разгульной молодежи, старавшейся его убить. В мае 1497 г. папа Александр VI, назвав учение Савонаролы "подозрительным", отлучил его от церкви. Тот отказался повиноваться этому распоряжению и выпустил "послание против лживо испрошенной буллы об отлучении". В это же время он выпустил в свет свое сочинение "Триумф Креста", в котором дана защита истины католического вероучения, объяснены догматы и таинства католической церкви. В последний день карнавала 1498 г. Савонарола совершил торжественное богослужение и "сожжение анафемы". Тогда папа потребовал его на суд в Рим для заключения в тюрьму, грозил интердиктом всей Флоренции и отлучением всех, кто будет слушать Савонаролу. Но тот продолжал проповедовать, доказывая необходимость созыва Вселенского собора, так как папа может ошибаться. После второго распоряжения папы - "бреве" правительство Флоренции, синьория, запретило Савонароле проповедовать.
18-го марта 1498 г. Савонарола простился с народом. Он написал "Письмо к государям", в котором убеждал их созвать вселенский собор для низложения папы. Письмо к французскому королю Карлу было перехвачено и попало в руки папы. Флоренция волновалась. Чтобы испытать справедливость учения Савонаролы, был назначен "суд Божий" - испытание огнем. Это была ловушка, устроенная врагами Савонаролы - "беснующимися" и францисканцами. Савонарола и монах францисканец должны были пройти 7-го апреля среди костров. Огненная проба не состоялась. Народ разочаровался в своем пророке и стал обвинять его в трусости. На другой день монастырь Сан-Марко был осажден разъяренной толпой. Савонарола, с его друзьями, был взят и заключен в темницу.