Папа сначала смотрел на столкновение Лютера с доминиканцами как на обыкновенный, хотя и неприятный для него, спор между монашескими орденами, и пожелал только его прекращения. В 1518 г. он потребовал Лютера в Рим, когда же курфюрст и университет просили разобрать делона месте, то поручил уладить дело кардиналу Каэтану. Последний, прибыв в Аугсбург, принял сторону противника Лютера и высокомерно требовал от него отказа от своих мнений. Лютер не согласился. Другой папский уполномоченный поступил иначе. Он наказал Тецеля, дав понять Лютеру, что принимает его сторону. Затем он убедил его написать письмо папе с изъявлением покорности, что тот и исполнил, обещав не поднимать споров, если и его противники будут поступать также. Между тем в 1519 г. профессор Ингельштадского университета, Иоанн Экк, вступил в публичный диспут с одним из учеников Лютера, а потом и с ним самим. К спорным вопросам присоединился теперь и вопрос о главенстве папы. Спорившие остались каждый при своем мнении, но сочувствие к Лютеру в Германии усилилось. К нему присоединился другой виттенбергский профессор, Филипп Мелахтон, знаток еврейского и греческого языков, принимавший потом деятельное участии в реформации. Все свободомыслящие люди Германии (гуманисты) были также на стороне Лютера, который после диспута стал смелее и пошел решительно по пути реформации, не входя ни в какие сделки с папством. В 1520 г. он обнародовал воззвание к "императорскому величеству и христианскому рыцарству немецкой нации", в котором приглашал всех отвергнуть папское иго. Воззвание разошлось по всей Германии и произвело сильное впечатление. Латинские богословы доложили папе Льву X, что споры, возбужденные Лютером, угрожают большой опасностью церкви. Это заставило папу поступить резче. В 1520 г. он издал буллу, в которой подвергал Лютера отлучению как еретика, а сочинения его осуждал на сожжение. Булла не произвела ожидаемого действия. Только в некоторых городах были сожжены сочинения Лютера. Лютер ответил "апелляцией" ко всеобщему собору и сочинением "против буллы антихриста". Самую буллу Лютер публично сжег. В 1520 г. папа проклял его как нераскаянного еретика и просил германского императора Карла V (1519-56) подвергнуть его изгнанию. Карл склонялся к этому, но, по желанию германских князей, решил рассмотреть дело Лютера на имперском сейме в Вормсе (1521 г.).
На сейм прибыли папские легаты, собралось также много приверженцев реформы, в числе которых видное место занимал курфюрст саксонский Фридрих Мудрый. По настоянию последних, на сейм был приглашен для объяснений и Лютер, хотя легаты возражали, указывая на его отлучение от церкви. Лютеру на одном заседании показали его сочинения и предложили отказаться от них. Он остался непреклонным, высказав в свою защиту, что только тогда откажется, когда его опровергнут на основании св. Писания и ясными доводами. После этого сейм отпустил Лютера, не вынеся никакого решения против него. Только под конец заседаний, когда многие приверженцы реформ уехали, император по политическим причинам хороших отношений с папой, провел постановление, по которому Лютер и его последователи за свою ересь лишались покровительства законов и осуждались на изгнание. Курфюрст саксонский, предвидя это, еще раньше распорядился скрыть Лютера в уединенном замке Вартбурга. Впрочем, в Германии никто не заботился о выполнении вормского постановления. В Вартбурге Лютер занимался, главным образом, переводом Библии на немецкий язык.
В то время как Лютер находился в уединении, реформаторское движение в Виттенберге продолжалось при участии Меланхтона. Произошел полный разрыв с Римской церковью, было отменено служение частных обеден, священники начали вступать в брак, монахи оставляли монастыри и т. п. Некоторые из горячих последователей Лютера доходили до того, что насильно останавливали богослужение, выбрасывали из церквей иконы и т. д. В городе Цвиккау появились т. н. цвиккауские пророки, перешедшие потом в Виттенберг, которые, во имя непосредственных откровений, проповедовали ниспровержение всех церковных и гражданских порядков. Лютер, узнав об этом, поспешил возвратиться в Виттенберг и своими проповедями успел утихомирить волнение, по крайней мере, в этом городе. В других же местах Германии религиозное брожение все-таки продолжалось и приняло политический характер, вызвав крупное движение - крестьянские войны.