Но Фарнак мечтал возродить Понтийское царство. Для этого он, оставив своим наместником в Боспорском государстве Асандра, осуществил поход в Малую Азию, где начал борьбу против римлян. Асандр, получив власть, провозгласил себя независимым правителем Боспора. Это был тяжелый удар для Фарнака. Одновременно римская армия во главе с Юлием Цезарем в 47 г. до н. э. нанесла Фарнаку поражение вблизи города Зелы (Малая Азия). Фарнак бежал в Синопу, где попал в плен к римлянам. Вскоре римляне его отпустили. Фарнак вернулся в Боспор, с помощью скифов и сарматов захватил Феодосию и начал наступление на Пантикапей. В бою с войском Асандра Фарнак погиб.
Активность Асандра вызвала недовольство в Риме. Юлий Цезарь хотел заменить его сыном Митридата VI Евпатора — пергамцем Митридатом, но последний также погиб в битве с Асандром. Асандр остался правителем Боспора; на престоле он был 30 лет (47–17 гг. до н. э.). Сначала Асандр назывался архонтом, а вскоре, после гибели Цезаря в 44 г. до н. э., стал царем. Чтобы еще больше укрепить свое положение, он женился на дочери Фарнака — Динамии.
В годы своего правления Асандр осуществил ряд мероприятий, способствовавших росту экономики Боспора, укреплению обороны государства. В частности, он возродил боспорский флот, соорудил новый оборонный вал для защиты от кочевников, находившийся, очевидно, в районе современного Перекопа.
После смерти Асандра власть перешла к его жене Динамии. Однако уже в 14 г. до н. э. римляне посадили в Боспоре своего ставленника, правившего частью Понтийского царства, Полемона I, который в том же году захватил престол и женился на Динамии. Правление Полемона, который даже переименовал древние боспорские города Пантикапей и Фанагорию в Кесарию и Агриппию, означало усиление зависимости царства от Рима. Такое положение вызвало недовольство среди населения Боспора. На стороне недовольных выступила Динамия. Она порвала отношения с Полемоном и стала подстрекать против него местные племена азиатской части Боспора. В 8 г. до н. э. в борьбе с одним из племен Полемон погиб. После его гибели Рим признал Динамик) правительницей Боспора. После смерти Динамии боспорским царем стал Аспург, очевидно, сын Асандра. При Аспурге, принявшем имя Рескупорида (приблизительно 8—38 гг. н. э.) Боспорское царство значительно окрепло (от него фактически стал зависеть и Херсонес). Так, в одной из надписей, посвященных Аспургу, отмечается, что ему подчиняются Боспор, Феодосия, синды, меоты, тарпиты, псессы, танаиты; речь идет о покорении скифов и тавров.
В политическом отношении Боспор в определенной степени зависел от Рима. Об этом свидетельствуют, в частности, слова «друг римлян», входившие в титул Аспурга, и портреты императоров на золотых боспорских монетах. Эта зависимость оставалась в силе и в более позднее время. В 39 г. н. э. власть Аспурга, вопреки желанию римлян, унаследовал его сын Митридат III (39–45). Римляне, опасаясь, что Митридат в случае военного конфликта сможет поднять против империи местные племена, были вынуждены смириться с его властью. Признавая официально зависимость от Рима, Митридат III в то же время стал готовиться к тому, чтобы отделиться от него. Об этих тайных планах донес императору Клавдию брат Митридата III Котис. В Северное Причерноморье были направлены римские легионы. Митридат III бежал; вместо него престол занял Котис I под именем Тиберия Юлия — в честь римского императора, установил культ римских императоров и стал его жрецом. Вслед за Котисом I имя римского императора носили и другие боспорские цари. Но Рим это не могло удовлетворить. При Нероне, когда разрабатывались планы завоевания Кавказа и выхода к Каспийскому морю, была сделана попытка превратить Боспор в римскую провинцию. В Боспорское государство ввели войска, боспорских царей стали утверждать императоры, на монетах Боспора 60-х годов н. э. чеканились изображения Нерона (позднее — последующих императоров), его имя или монограмма без каких-либо упоминаний о боспорском царе.