За четыре дня до того, как на Реньеро Дзено было совершено нападение у Дворца дожей, в Мантуе скончался герцог Винченцо Гонзага. Он умер мирно, в своей постели; но его смерть привела к короткой и жестокой войне, которая причинила правителям Венеции гораздо больше беспокойства, чем любое из обвинений Дзено. Как часто бывало, когда государь умирал, не оставив потомства, в качестве casus belli (повод для объявления войны) послужило престолонаследование. Винченцо назначил наследником своего двоюродного брата, Карла, герцога Неверского; но Испания, которая соперничала с Францией и уже глубоко увязла в Тридцатилетней войне, была твердо намерена не позволить французскому принцу завладеть важным итальянским герцогством и выдвинула — на гораздо более сомнительных генеалогических основаниях — соперника-претендента в лице герцога Гуасталлы. Уже здесь создавалось опасное противостояние; но ситуация была еще больше осложнена тем фактом, что у герцога Винченцо было еще одно владение, имеющее равное стратегическое значение: Монферратский маркизат, обширная территория, охватывающая долину выше по течению реки По к юго-востоку от Турина. На него долгое время претендовал Карл Эммануил Савойский; но чтобы удержать обе территории под властью одного правителя, Винченцо принял меры предосторожности, заключив брак между наследницей Монферрата, своей племянницей Марией, и сыном герцога Неверского, Карлом, графом Ретелем.
Внешняя политика Венеции в то время основывалась на двух принципах: сохранение мира в Италии и сдерживание любыми возможными путями мощи Испании и империи. Венеция граничила с Мантуей; меньше всего она хотела иметь испанскую или имперскую марионетку у своего порога. Без колебаний республика поддержала Невера и 8 апреля 1629 года заключила с Францией, Мантуей и папой шестилетнее соглашение о совместной обороне, обязавшись предоставить 12 000 солдат пехоты и 1200 кавалеристов в случае необходимости. К этому времени война уже фактически началась; испанский правитель Милана и герцог Савойский совместно захватили Монферрат, в ответ французы тоже перешли границу, двинувшись на помощь Неверу, и захватили город Сузы. Но только в августе, с появлением имперских войск в Вальтеллине, стало ясно, что сама Мантуя находится под угрозой и что для Венеции пришла пора принять активное участие в событиях. Пока имперская армия двигалась на юг, венецианские деньги, солдаты, оружие и снаряжение потекли в Мантую; к марту 1630 года подсчитали, что Венеция истратила 638 000 дукатов, чтобы помочь новому герцогу удержать свое положение.
Но этого было недостаточно. 25 мая 1630 года плохо организованная и бездарно руководимая армия, состоявшая из венецианцев, мантуанцев и некоторого количества французов, была наголову разбита при Валеджио, понеся при этом тяжелые потери — венецианский проведитор-генерал, Заккария Сагредо, был впоследствии обвинен и приговорен к десяти годам заключения за нарушение служебного долга, — и 18 июля, после около десяти месяцев осады, Мантуя в конце концов сдалась империи и была разграблена. Тем не менее удивительно, как раз когда победители входили в голодный, зачумленный город, примерно в 200 милях к западу французы выигрывали эту войну. В конце марта новая французская армия вошла в Савойю под командованием самого Ришелье, сменившего кардинальскую шапку на шлем с плюмажем и скрывшего нагрудный крест под кирасой. Армия Савойи была разбита под Вельяной, и 6 апреля 1631 года в Кераско, что в Пьемонте, было подписано мирное соглашение. По его условиям император Фердинанд соглашался передать Неверу Мантую и Монферрат, а взамен Невер уступал часть Монферрата герцогу Савойскому.
В итоге Мантуя была спасена. Вернее, то, что от нее осталось, поскольку, когда 20 сентября Невер вернулся, чтобы вновь вступить во владение, его ждал город-призрак. Его сокровища и произведения искусства были разграблены, вся красота уничтожена, меньше чем за год население уменьшилось на три четверти. Для выживших было только одно утешение: чума, опустошив Мантую, перекинулась на германских завоевателей, немногие из которых вернулись домой живыми.