Несмотря на эти временные успехи в Малой Азии, последние два века истории Византии представляют собой период постоянного сокращения ее территории, когда была постепенно утрачена Малая Азия, а сама империя превратилась в данницу растущей Оттоманской Турции. При Михаиле VIII (1259–1282) империи удалось расширить территорию в Пелопоннесе и сделать своими вассалами франкские княжества в этом регионе. Благодаря союзу с Генуей и Арагонским королевством (а время от времени — и с папами) Византии удалось снова превратиться во влиятельную державу, способную сопротивляться силам, стремившимся к ее ослаблению и разрушению. Однако при Андронике II (1282–1328) правительство не смогло эффективно действовать в ухудшившихся внешних обстоятельствах. Перенос внимания правительства на Константинополь привел к тому, что азиатские провинции оказались в пренебрежении именно в то время, когда монголы ослабили власть сельджуков над кочевыми туркменскими племенами, и те стали беспрепятственно вторгаться в слабо защищенные области византийской Малой Азии. Большая часть юго-западных и центральных районов были потеряны к 1270 г., а внутренние районы, в том числе важная долина Меандра, подпали под власть турок к 1300 г. Независимые тюркские княжества, или эмираты, вместе с оперявшейся оттоманской державой представляли постоянную угрозу для еще остававшихся за империей земель. К 1315 г. были потеряны последние территории в Эгейском регионе, а в 1337 г. капитулировала Вифиния. Кроме того, наемное каталонское войско, начиная с 1303 года помогавшее Андронику II воевать с турками и другими врагами, выступило против империи, после того как правительство не удовлетворило требования солдат об оплате. В 1311 г. каталонцы, разгромив войска герцога Афинского, захватили этот регион и удерживали его до 1388 г. Аналогичным образом поступали и другие наемные войска. Ресурсов империи явно не хватало для организации более или менее эффективной обороны, и постепенно она стала даже утрачивать возможность оплачивать наемников. Ко времени кончины Андроника в 1328 г. правительство Византии контролировало лишь несколько городов.
Потеря полунезависимого региона Филадельфии, завоеванного турками к 1390 г., означала конец византийской Анатолии. Ситуацию в значительной мере ухудшали междоусобицы, раздиравшие империю после смерти Андроника II; войны эти в существенной части были вызваны соперничеством личных и семейных группировок внутри византийской знати. Еще в 1321 г. поднял мятеж собственный внук Андроника II, который после четырех лет стычек и столкновений в 1325 г. добился провозглашения его соправителем под именем Андроника III. Конфликт вновь вспыхнул в 1327 г., однако в 1328 г. Андроник II скончался, оставив империю внуку, который оставался у власти до 1341 г. После этого раздоры начались снова. Регенты, представлявшие юного Иоанна V (сына Андроника III), среди которых роль первой скрипки играли вдовствующая императрица Анна Савойская и великий дука Алексей Апокавк, объявили врагом империи Иоанна Кантакузена. В качестве великого доместика Иоанн Кантакузен являлся ведущим среди министров предшествовавшего императора, и теперь, собрав сильное войско, он сам предъявил претензии на престол. Положение осложнялось социальными и религиозными противоречиями. Подъем исихазма — мистического течения, особенно популярного в среде монашества, — вызвал разделение внутри церкви, поскольку существенная часть высшего духовенства вместе с патриархом яростно противостояла этому учению. Власти Константинополя обнаружили, что исихасты, в особенности связанные с горой Афон — центром византийского монашества, вступили в союз с Иоанном Кантакузеном, который таким образом заручился поддержкой Григория Паламы, одного из крупнейших богословов последних веков истории страны, ведущего проповедника исихазма и выдающегося оратора. Однако регентство сумело восстановить провинциальные города против аристократической партии, которую возглавлял Кантакузен.
Народные восстания в ряде регионов привели к изгнанию многих сторонников Иоанна Кантакузена, и сам он в итоге бежал к сербскому царю Стефану IV Урошу. Этот союз отвечал экспансионистским устремлениям Сербии, но просуществовал недолгое время, так как Иоанн в дальнейшем заключил союз с Иоанном Ангелом, правителем практически независимой провинции Фессалия. В ответ сербский царь вступил в альянс с Константинополем. Пользуясь поддержкой турок, Кантакузен продолжал воевать до 1245 г. и после свержения регентства и убийства Алексея Апокавка в 1346 г. провозгласил себя в Адрианополе императором Иоанном VI. В 1347 г. он вступил в Константинополь, где его короновал патриарх.