Фабула «Мандрагоры» несколько напоминает шестую новеллу третьего дня «Декамерона». Однако именно сопоставление комедии Макиавелли с этой новеллой лучше всего показывает, насколько сильно изменился гуманизм итальянского Возрождения с того времени, как Боккаччо написал свою великую книгу. Распространенная интерпретация «Мандрагоры» как жизнерадостной комедии, прославляющей «естественное чувство, которое должно быть удовлетворено», порождена отчасти инерцией историко-литературной мысли, отчасти же трудно преодолимым желанием выводить основную идею пьесы из «морали» ее заключительных реплик. Любовь Каллимако в комедии не прославляется, а высмеивается, и притом достаточно зло. Каллимако отнюдь не ренессансный герой, а тем более не положительный герой Макиавелли. «Мандрагора» начинается с того, что Каллимако утрачивает состояние внутренней гармонии. В комедии возникает, казалось бы, типичный для литературы итальянского Возрождения конфликт между virtù героя и враждебной ему Фортуной. Судьба предстает перед Каллимако в образе мадонны Лукреции, в которую он безумно влюбляется. В «Декамероне» любовь была силой всемогущей. Она уравнивала человека с богом. Автор «Государя» тоже не считал Фортуну чем-то непреодолимым. Но Каллимако не Чимоне и даже не мужественный человек, хотя Макиавелли и наделил его некоторыми из своих мыслей. В изображении влюбленности Каллимако все акценты сделаны на ее безумии. Чувство, которое испытывает герой, не возвышающая человека любовь, а обезображивающая его похоть. Изображена она с физиологическим реализмом. Каллимако не просто смешон, он в чем-то даже отвратителен. Аморальность чувства Каллимако подчеркнута противопоставлением ему «природы» — естественной, человеческой добродетели (virtù) целомудренной жены Ничи. Объясняя, что мешает ему овладеть Лукрецией, Каллимако на первый план выдвигает «природу»: «Против меня прежде всего ее природа — честнейшая и совсем чуждая любовным делам».