Он хотел добиться всеобщего признания и разослал свою поэму ученым людям. Некоторые отнеслись к ней доброжелательно, другие — терпимо, но один из критиков — Сперони — обвинил автора в том, что он нарушил правила поэтики Аристотеля, а ревностный католик Антониано предложил исключить из поэмы любовные эпизоды и все стихи, которые, по его мнению, могли оскорбить верующих. Тассо защищался, но это было нелегко, тем более что у него начали меняться воззрения на религию. В это же время у него появились первые признаки душевного заболевания. Неоплатоник, гедонист и даже скептик, сомневавшийся в существовании ада и чистилища, стал слышать в воображении «ангельские трубы Страшного Суда» и видеть бога в облаках. С июня 1575 г., когда больной поэт явился к главному инквизитору Болоньи, начались бесконечные исповеди, которые лишь на время успокаивали его. Тассо стал пересматривать поэму, устраняя недостаточно ортодоксальные места, и все не решался отдать ее в печать. Болезнь поэта усиливалась, и религиозные метания осложнились манией преследования. В течение полутора лет поэт скитался по итальянским городам и в феврале 1579 г. вернулся в Феррару. 11 марта у Тассо начался сильный приступ болезни; он стал обвинять Альфонсо и его приближенных в ереси и разврате и угрожать им. Поэта схватили, отвезли в госпиталь св. Анны, где содержались сумасшедшие, и посадили на цепь, как буйнопомешанного. Впоследствие возникла легенда, будто бы Тассо заключили в сумасшедший дом из-за любви поэта к сестре герцога Леоноре; однако причина холодной жестокости тирана, державшего великого поэта в сумасшедшем доме семь лет, когда он не был в тяжелом состоянии, более прозаична: герцог опасался таланта Тассо, который, обвиняя себя, заодно обличал и двор.
В течение семи лет, проведенных в страшных условиях госпиталя-тюрьмы, где поэту через некоторое время все же отвели отдельную келью, Тассо пытался писать. Приступы болезненной депрессии и галлюцинаций сменялись периодами просветления. Он писал письма, философские трактаты, диалоги и стихи. Между тем рукопись поэмы попала в руки литературных дельцов, которые ее опубликовали в 1579 и 1580 гг. (в первом издании текст был искажен).
Поэма вызвала ожесточенную полемику. Одни ставили ее выше «Неистового Роланда», другие — сторонники Ариосто — раскритиковали «Освобожденный Иерусалим» (особенно резко высказалась флорентийская Академия делла Круска). Сам Тассо, еще находясь в больнице, вмешался в полемику, опубликовав в 1585 г. в Ферраре свою «Апологию».
Лишь в 1586 г. после бесконечных просьб поэта выпустить его на свободу и долгих ходатайств его почитателей Альфонсо II разрешил ему покинуть ненавистный госпиталь и уехать в Мантую. Опять наступила беспокойная, скитальческая жизнь. Но и теперь он продолжает писать. В 1588 г. поэт завершает трагедию «Король Торрисмондо», пишет поэму «Любовный костер». В 1588 г. для монахов Монте Оливето он начал сочинять поэму «Монте Оливето». В 1592–1593 гг. написал две маленькие поэмы — «Слезы девы Марии» и «Слезы Иисуса Христа» и закончил переделку «Освобожденного Иерусалима», который вышел в свет в 1593 г. под названием «Завоеванный Иерусалим». В 1594 г. было опубликовано новое издание «Рассуждений о героической поэзии», а в начале 1595 г., незадолго до смерти, Тассо закончил последнюю поэму «Семь дней сотворения мира».
Лирическая поэзия Тассо начинается в традициях петраркизма, понятых в духе Пьетро Бембо. Но в нее вторгается чуждая петраркизму анакреонтика, которая тоже становится образцом для любовной лирики. Слияние этих двух разных традиций составляет особенность поэзии молодого Тассо. В более зрелых его стихах привычная фразеология переосмысляется и обновляется, и, таким образом, принципы классицизма, насаждавшиеся Бембо, в них победы не одерживают. В поздних стихах, написанных в тяжелый период жизни поэта, ощущаются некоторые маньеристские тенденции, но воспитанное в юности ренессансное чувство гармонии не давало Тассо впасть в крайности этого стиля. Колебания между классицизмом и маньеризмом, умеряемыми более ранними принципами ренессансного стиля, характерно и для других видов литературного творчества Тассо.
В 1573 г. Тассо попробовал свои силы в пасторальной драме, и его «правильная» трагикомедия «Аминта» стала вершиной этого жанра. Создавая «Аминту», Тассо обратился не к своим непосредственным предшественникам, а к более далеким — к Полициано (к его драме «Орфей»), Боккаччо и к Лоренцо Медичи, к их пасторальным поэмам («Фьезоланские нимфы», «Амбра»), основным источником которых был Овидий. Но по сравнению с ними Тассо видоизменяет и усложняет традиционный мотив преследования возлюбленной.