Пико рано стал интересоваться античной и восточной философией (в том числе еврейской каббалой), заниматься языками, и древними и восточными, учился в Падуанском университете, побывал в Париже; заказывал для себя переводы с тех языков, которых он не знал (за переводы с арабского он расплачивался арабскими скакунами).
В 1486 г. Пико делла Мирандола пишет знаменитые «900 тезисов», рассылает их всем виднейшим мыслителям того времени и предлагает им собраться в Риме, чтобы устроить диспут по предложенным им тезисам. Диспут должен был предваряться выступлением самого Пико. Впоследствии это несостоявшееся выступление было опубликовано под названием «Речь о достоинстве человека».
В своих тезисах Пико делла Мирандола собрал все, что он знал о всех философиях, и предложил свое учение, которое претендовало на объединение различных философий на основе античного платонизма. Однако о готовящемся диспуте узнал папа Римский, и диспут был запрещен, а тезисы осуждены. Пико делла Мирандоле угрожает арест, и он бежит во Францию, где его все-таки заточили в тюрьму. Благодаря заступничеству Лоренцо Медичи Пико удалось освободиться, и таким образом он оказывается во Флоренции, где сближается с Марсилио Фичино. Здесь Пико пишет другие произведения, в частности «Гептапл, или О семи подходах к толкованию шести дней творения», «О сущем и едином», «Рассуждения против астрологии», «Толкование на „Канцону о любви“ Джироламо Бенивьени» и др. Незадолго до смерти стал монахом-доминиканцем. Похоронен в монастыре святого Марка во Флоренции, настоятелем которого был Савонарола, тесно общавшийся с философом-гуманистом в конце его жизни.
Главной своей задачей Пико считал всеобщее примирение философов и различных религий, ведь все религии и философии происходят от одной истины, содержащейся в универсально понятом христианстве. Правда, для этого надо творчески, аллегорически прочитать Библию и понять ее в свете платоновских идей. Пико считает, что мир устроен иерархически, но, в отличие от Плотина и других неоплатоников, Пико говорит на языке христианских понятий и утверждает, что мир имеет три уровня: ангельский, небесный и элементарный. Эти миры соподчиняются, они вечны (в том числе и материальный мир), ибо Бог, творящий их (а творит Он не из ничего, а эманатийно, в силу Своей сущности, как считал и Плотин), вечен. Сам мир прекрасен. Здесь Пико вторит многим своим современникам-гуманистам, но парадоксальным образом отрицает наличие красоты в Боге, ибо красота, по его утверждению, предполагает в себе некоторую асимметрию, элемент безобразного. В Боге же нет никакой асимметрии, в Нем нет ничего безобразного, поэтому в Нем нет и никакой красоты.
Пико делла Мирандола не отрицает библейскую картину мира, однако считает, что в Библии даны лишь некоторые образы, которые философ должен аллегорическим образом истолковать. В Библии дано грубое, народное описание творения мира. Иерархия уровней связывается Богом, Который находится не над иерархией, а пронизывает ее Собою. Весь мир есть то, в чем находится Бог, т. е. Бог есть все во всем; Бог — это совершенство вещей, их сущность. Поэтому Пико делает вывод: вещь, избавленная от несовершенства, есть Бог. Если мы утверждаем, что Бог есть все во всем и в каждой индивидуальной вещи есть Бог, то, поскольку Бог есть сущность, основа бытия этой вещи, можно сказать, что каждая вещь, лишенная своей индивидуальности, своего несовершенства, и представляет собою Бога.
Большой вклад внес Пико делла Мирандола в понимание природы в научном смысле, ибо он был, пожалуй, первым из философов, который стал утверждать, что Бог, понимаемый в неоплатоническом смысле, создает мир сообразно некоторым математическим законам. Бог, создавая мир, имел перед Собой геометрию, арифметику, алгебру и другие науки, и поэтому окружающий нас мир построен по этим же математическим законам. Впоследствии на основе этой мысли выдающиеся ученые Нового времени разработают концепцию математического естествознания. А одним из первых философов, высказавших эту мысль, был Пико делла Мирандола — мысль, которую впоследствии афористично выскажет Галилей: «Книга природы написана языком математики». Пико этого не сказал, но эта идея у него возникает.