В 1675 году Димитрий принял сан иеромонаха и по приглашению духовенства отправился в Чернигов проповедовать Слово Божие и утверждать православие на юге России. Вскоре по Украине распространилась молва о его блестящих проповедях. Иеромонаха стали приглашать во многие монастыри для чтения назидательных проповедей.
В 1684 году Димитрий был вызван в Киево-Печерскую лавру, где архимандрит Варлаам, оценив высокую духовность и литературное дарование преподобного, доверил ему работу по составлению житий святых (Четьих миней). Спустя несколько недель Димитрий засел за древние книги Симеона Метафраста, привезенные со Святой горы Афон. Теперь вся его жизнь была посвящена этому труду, который требовал от преподобного приложения всех сил и большого умственного напряжения. Это был грандиозный проект того времени, так как Димитрий должен был собрать воедино и тщательно проанализировать великое множество разных сведений, легенд и преданий, а затем изложить каждое житие литературным языком в высоком стиле, но понятным простым верующим. Димитрий Ростовский свидетельствовал, что во время работы у него возникало особое настроение, а душу наполняли святые образы, вселявшие в него уверенность в благополучном завершении труда. Прошло всего пять лет, когда в 1689 году свет увидели первые жития святых. Тогда было издано шесть томов Четьих миней.
Теперь Димитрий с еще большим усердием и вдохновением продолжил работу. Он на время оставил должность настоятеля, поселившись в небольшой келье. Но спустя три года его уединению пришел конец. Димитрия назначили настоятелем Петропавловского монастыря, а вскоре он стал настоятелем Кирилловской обители. Через некоторое время преподобного посвятили в сан архимандрита и назначили настоятелем Спасской обители в Новгороде-Северском.
К тому времени Димитрий закончил еще три книги житий. Всего за 12 лет кропотливой работы святитель составил девять томов Четьих миней. Впереди было еще немало трудов, но зимой 1701 года царь Пётр I издал указ, согласно которому архимандрит Димитрий был рукоположен в сан митрополита Сибирского и Тобольского. Это означало, что работа над житиями святых откладывалась на неопределенное время. Святитель так тяжело переживал это, что серьезно заболел.
Но Божие Провидение вскоре привело Димитрия в Ростов, где он возглавил кафедру после кончины митрополита Ростовского. Здесь он на свои средства открыл Духовное училище, где одновременно могли обучаться 200 человек. Все семь последних лет жизни святитель Димитрий посвящал литературным занятиям, что стало неотъемлемой частью его существования. В те годы в России было модно отрицать все отечественное, но святитель Димитрий Ростовский всегда оставался на защите русской старины и был истинным хранителем национальной культуры. Он являлся самым непримиримым противником Петровских реформ, особенно яростно выступая против насаждаемого повсюду немецкоголландского духа. Святитель Димитрий постоянно публично обвинял тех священников, которые находились на государственной службе и нарушали тайну исповеди.
В 1705 году Димитрием Ростовским был завершен его двадцатилетний труд над Минеями. Все последние годы жизни святитель неустанно боролся за единство Русской православной церкви, подорванное старообрядческим расколом. Он читал проповеди в самых отдаленных уголках своей епархии, работал над подробным исследованием раскольничьих сект. Эта книга под названием «Розыск о брынской вере, или Полное обличение против раскольников» стала завершением его литературной деятельности. Святитель Димитрий Ростовский скончался 10 ноября 1709 года, во время коленопреклоненной молитвы.
В своем духовном завещании Димитрий Ростовский писал о себе: «С тех пор, как принял на себя иноческий образ и обещал Богу нищету произвольную, даже до приближения ко гробу, не собирал я имения, кроме книг святых, ни злата, ни сребра, ни излишних одежд, кроме самых нужных, но старался соблюсти нестяжание и нищету иноческую духом и самым делом, полагаясь во всем на Промысл Божий, никогда меня не оставлявший».
День памяти святителя Димитрия Ростовского православная церковь отмечает 10 ноября (28 октября по старому стилю).
Святителю Димитрию, митрополиту Ростовскому, следует молиться при болезнях легких, онкологических заболеваниях в области груди.
Православия ревнителю и раскола искоренителю, российский целебниче и новый к Богу молитвенниче, списаньми твоими буих уцеломудрил еси; цевнице духовная, Димитрие блаженне, моли Христа Бога спастися душам нашим.
Звезду российскую, от Киева возсиявшую и чрез Новград Северский в Ростов достигшую, всю же страну сию ученьми и чудесы озарившую, ублажим златословеснаго Димитрия, той бо всем вся написа, яже к наставлению, да всех приобрящет, якоже Павел Христу, и спасет правоверием души наша.