Как завершение первого периода деятельности Мантеньи следует рассматривать «Святого Себастьяна» Венского музея. Подчеркивая античные первоисточники своего искусства, Мантенья пишет свою подпись греческими буквами — ТО EPГON TOY ANΔPEOY. Но картина показывает, в какой мере Мантенья был еще готиком при всем своем классическом энтузиазме, в какой мере его концепция фантастична, а его линии, ломаные и жесткие, полны режущей остроты. Даже такой пережиток готики, как два горизонта: один — для переднего плана, другой — для пейзажа, удержался в его композиции. Вместе с тем две главные тенденции искусства молодого Мантеньи — окаменение натуры и сила осязательных ощущений — доведены здесь до высшего напряжения. В соседстве с пустынным, каменным пейзажем и с фрагментами античных развалин и статуй само тело Себастьяна превращается в статую, в окаменелость, и даже облако принимает очертания мраморной статуи всадника. Я уже говорил о, так сказать, натюрмортном подходе Мантеньи к натуре. В картине «Святой Себастьян» еще красноречивей проявляются особенности этого подхода. Они сказываются в том, как Мантенья любит разрушенные, сломанные предметы, с каким наслаждением подбирает он всякие обломки и выслеживает пробоины в гладкой поверхности колонн, с какой тщательностью протыкает он тело Себастьяна множеством стрел и притом так, что зритель видит, как стрелы насквозь проходят тело. Мы сталкиваемся здесь с тенденциями, резко противоположными флорентийским идеалам. Там задачей было нормирование натуры, введение ее в рамки объективной, целостной конструкции. Здесь, напротив, разрушение натуры, насилие над нею во имя субъективных настроений художника. Там — разум, здесь — эмоции. Там — постоянство, здесь — изменчивость. Таким образом, мнимый «классицизм»
Мантеньи в глубокой сущности своей обнаруживается как несомненный «романтизм».В 1460 году Мантенья по приглашению герцога Лодовико Гонзага переселяется в Мантую, где с маленькими перерывами для поездок во Флоренцию и в Рим, остается до самой своей смерти. Друг знаменитого педагога-гуманиста Витторино да Фельтре, герцог Лодовико Гонзага был одним из самых просвещенных тиранов кватроченто и стремился сделать Мантую главным центром научной и художественной культуры Италии. Донателло и Леоне Баттиста Альберти работали по его заказам; в его дворце были положены основы музею антиков, собранию резных камней, бронзовых и мраморных статуй. Само собой разумеется, что Мантенья нашел у герцога и его семьи самую горячую поддержку своим художественным планам. При дворе мантуанского герцога Мантенья жил спокойно, пользуясь богатством, уважением, славой. Все высокопоставленные путешественники, проезжая через Мантую, спешили побывать в доме Андреа Мантеньи и полюбоваться работами мастера. Сам Лоренцо Медичи был его гостем.
Мантуанский период деятельности Мантеньи увенчан самой замечательной его работой — росписью одной из комнат мантуанского дворца, так называемой Camera degli sposi. Мантенье удалось здесь разрешить проблему иллюзорной декорации, к которой он стремился в росписи капеллы Оветари. Роспись Камера дельи спози представляет собой одно оптическое целое: в освещении фресок приняты во внимание реальные источники света, линия горизонта находится в полном соответствии с положением наблюдающего зрителя, реальные своды продолжаются в воображаемом пространстве фресок и поддерживаются воображаемыми, написанными пилястрами. Сила оптической иллюзии усугубляется еще тем, что на каждый самостоятельный отрезок стены приходится только одна фреска. Зритель, вступающий под своды Camera degli sposi, испытывает впечатление, как будто стены маленькой комнаты раздвинулись и что между миром реальным и миром изображенным больше нет никаких преград. Но в этой иллюзии нет того беспокойства и напряжения, которое вызывают фрески капеллы Оветари. Юношеский напор таланта Мантеньи теперь умерился. Мантенья больше не пробивает стену глубокими отверстиями, не уводит глаз в глубину резкими сокращениями перспективы. В Camera degli sposi все фигуры сосредоточены на переднем плане, их широкие, спокойные силуэты закрывают даль, их движения уравновешенны и медлительны, и в них нет насильственной, сверхчеловеческой энергии, которая кипела в образах капеллы Оветари. Вместе с тем стиль Мантеньи стал мягче и живописней. Мантенья больше не крошит композицию мелким узором острых линий, не высекает фигуры и предметы с такой безжалостной каменной жесткостью, его формы теперь ложатся на плоскости широкими красочными пятнами.