В начале сентября 1567 года Грозный вызвал к себе английского посланника Дженкинсона и через него передал королеве Елизавете I просьбу о предоставлении убежища в Англии. Это было связано с известием о заговоре в земщине, поставившем целью свергнуть его с престола в пользу Владимира Андреевича. Основой послужил донос самого Владимира Андреевича.
Нельзя не сказать о Митрополите Филиппе, который отказался благословить Ивана Грозного. С этими событиями связано публичное выступление митрополита Филиппа против царя: 22 марта 1568 года в Успенском соборе он отказался благословить царя и потребовал отменить опричнину. В ответ опричники насмерть забили железными палками слуг митрополита, затем против митрополита был возбужден процесс в церковном суде. Филипп был извергнут из сана и сослан в Тверской Отроч монастырь.
Репрессии носили в целом беспорядочный характер. Хватали без разбора друзей и знакомых, челядь, уцелевших сторонников Адашева, родню находившихся в эмиграции дворян и т. д. Побивали всех, кто осмеливался протестовать против опричнины». В подавляющем большинстве они были казнены даже без видимости суда, по доносам и оговорам под пыткой. Федорову царь собственноручно нанес удар ножом, после чего опричники его изрезали своими ножами.
В 1569 году царь покончил со своим двоюродным братом: он был обвинен в намерении отравить царя и казнен вместе со слугами, его мать Ефросиния Старицкая утоплена с 12 монахинями в реке Шексне.
В декабре 1569 года, подозревая новгородскую знать в соучастии в «заговоре» недавно убитого по его приказу князя Владимира Андреевича Старицкого, и одновременно в намерении передаться польскому королю, Иван в сопровождении большого войска опричников выступил в поход против Новгорода.
Двинувшись на Новгород осенью 1569 года, опричники устроили массовые убийства и грабежи в Твери, Клину, Торжке и других встречных городах. Всего было убито 1505 человек, в основном – сидевших по темницам литовских и татарских пленников, а также выселенных из своих домов псковичей и новгородцев, застигнутых опричниками по дороге в Москву.
В Новгороде было казнено с применением различных пыток множество горожан, включая женщин и детей. Точный подсчет жертв велся лишь на первых порах, когда Иван Грозный целенаправленно уничтожал местную знать и приказных, устроив суд в «Рюриковом городище». Всего было убито 211 помещиков и 137 членов их семей, 45 дьяков и приказных, столько же членов их семей.
Среди убитых оказались: главные дьяки Новгорода К. Румянцев и А. Бессонов, боярин В. Д. Данилов, заведовавший пушечными делами, а также виднейший боярин Ф. Сырков, принимавший ранее участие в составлении «Великих Читей-Миней» и построивший на свои средства несколько церквей (его сначала окунули в ледяную воду Волхова, а затем живьем сварили в котле). После этого царь начал объезжать новгородские монастыри, отбирая у них все богатства, а опричники осуществили общее нападение на новгородский посад (остававшийся до тех пор нетронутым), в ходе которого погибло неведомое количество людей. С храма св. Софии были сняты Васильевские ворота и перевезены в Александрову слободу.
Расправившись с Новгородом, царь выступил на Псков. Его слуги убили игумена Псково-Печерского монастыря Корнилия, старца Вассиана Муромцева (с которым прежде переписывался А. М. Курбский), двух городовых приказчиков, одного подьячего и 30–40 боярских детей.
После похода начался «розыск» о новгородской измене, проводившийся на протяжении 1570 года, причем, к делу были привлечены и многие видные опричники. От этого дела сохранилось только описание в Переписной книге Посольского приказа: «Столп, а в нем статейной список из сыскного из изменного дела 78-го (1570) году на ноугородцкого архиепископа Пимина, и на новгородцких дьяков, и на подьячих, и на гостей, и на владычних приказных, и на детей боярских, и на подьячих, как они ссылались к Москве (были в связи с Москвой; далее – список)… что архиепископ Пимин хотел с ними Новгород и Псков отдати Литовскому королю, а царя и великого князя Ивана Васильевича всея Русии хотели злым умышлением извести, а на государство посадити князя Володимера Ондреевича; и в том деле с пыток многие про ту измену на новгородцкого архиепископа Пимина и на ево советников и на себя говорили, и в том деле многие кажнены смертью розными казнми, а иные разосланы по тюрмам, а до ково дело не дошло, и те свобождены, а иные и пожалованы».
В 1571 году на Русь вторгся крымский хан Девлет-Гирей. Разложившаяся опричнина при этом продемонстрировала полную небоеспособность: привыкшие к грабежам мирного населения опричники просто не явились на войну, так что их набралось только на один полк (против пяти земских полков).
Москва была сожжена. В результате, во время нового нашествия в 1572 году, опричное войско было уже объединено с земским; в том же году царь вообще отменил опричнину и запретил само ее название, хотя фактически под именем «государева двора» опричнина просуществовала до его смерти.