Это, однако, представляло опасность скорее в будущем, а для России конца 30-х — 40-х годов XVI века главной опасностью были непрекращавшиеся набеги крымских и казанских татар. Если и ранее приходилось ежегодно мобилизовывать большие силы и средства (не только дворянское ополчение и городских жителей «пищальников», но и крестьян с их подводами для производства оборонительных работ) для обороны южной границы, то теперь приходилось строить крепости и на восточной границе и ежегодно посылать туда войска. Как писал один из современников, «Рязанская земля и Северская крымским мечем погублена, Низовская же земля вся, Галич и Устюг и Вятка и Пермь, от казанцев запусте». Набеги казанских татар наносили особо ощутимый вред. Если крымские набеги затрагивали прежде всего южные, еще слабо заселенные окраины государства, то казанские татары нападали на старые, к этому времени достаточно плотно населенные территории, где находились и владения знати, и знаменитые русские обители. Сафа-Гирей сумел породниться с соседними татарскими владетелями (в его гареме были не только вдова хана Джан-Али Сююн-Бике, дочь влиятельного ногайского мурзы Юсуфа, но и дочери сибирского и астраханского ханов) и, вероятно, получал от них военную помощь. Со временем нападения казанских татар приобретали все больший размах — их войска доходили до «Володимерских мест», а на севере — до реки Сухоны.
Хотя к середине 40-х годов стала ясна необходимость неотложной борьбы с казанской угрозой, в правящей элите налицо были настроения уныния и неверия в успех. Позднее Иван IV вспоминал, что назначение во главе посланной против казанских татар рати князя Семена Ивановича Микулинского было воспринято как свидетельство опалы («вы все глаголали есте, яко мы в опале своей послали, казнити его хотя»). Поход, предпринятый «легким делом в струзех» (то есть на судах. —
Все прочие татарские ханства Восточной Европы представляли собой объединения кочевников, для процветания социальной верхушки которых были необходимы постоянные набеги на земледельческие территории. Эти набеги приносили добычу и рабов, которых затем продавали на невольничьих рынках Востока. В отличие от них Казанское ханство включало в свой состав земли, заселенные земледельческим населением. Поэтому казанская знать, хотя она и охотно принимала участие в набегах на Россию, могла, если считала это для себя выгодным, пойти на установление мирных отношений с западным соседом, как это имело место в последние десятилетия XV века. Сафа-Гирей пытался править Казанью, опираясь на пришедших с ним крымских воинов, и выдвигал их в ущерб местной, казанской знати. Активизация русской внешней политики побудила казанских противников Сафа-Гирея к действиям. В январе 1546 года в Казани вспыхнуло восстание, и хана с его крымским окружением «выбили» из города. Между группировками казанской знати началась борьба за будущую ориентацию ханства. Часть казанцев отправила посла в Крым, чтобы крымский хан «прислал царевича своего салтана от недруга боронити от московского», но возобладали сторонники соглашения с Москвой. В апреле 1546 года Иван IV «отпустил на царство» в Казань своего ставленника, служилого царевича Шах-Али (в русских источниках Шигалея), сидевшего ранее в городе Касимове на Оке. Однако Шах-Ал и пробыл в Казани всего месяц. Сафа-Гирей сумел найти поддержку в Ногайской орде. Когда он подступил к Казани с войском, Шах-Али был вынужден бежать. В Казани началась расправа со сторонниками «московской» ориентации: ряд князей был казнен, другие «приехали ис Казани к великому князю».
Добиться смены власти в Казани не удалось, но происшедшие события показали отсутствие единства в правящей элите Казанского ханства. Выявилась непрочность ханства и в ином отношении. В его состав наряду с землями, которыми прямо владела татарская знать, входили обширные территории, заселенные угро-финнскими народами — чувашами, марийцами, удмуртами (в русских летописях и документах они часто обозначались общим названием «черемиса»). Эти земли имели собственных «старейшин», платили ханам дань — «ясак», по их требованиям посылали своих людей в военные походы. В условиях, когда возникла перспектива большой войны с Россией, «черемиса», живущая на Горной (западной) стороне Волги по границе с русскими землями, стала отказываться от поддержки политики Сафа-Гирея. У русских воевод, предпринявших в январе 1547 года новый поход на ханство, «просила Горняа черемиса царя Шигалея на Казань».