Пока шла война с Литвой, в Москве были вынуждены ограничиваться обороной восточных границ, но по заключении перемирия началась подготовка к походу на Казань. Однако в защиту Казани решительно выступил крымский хан Сахиб-Гирей (тот самый «царевич», который в 20-х годах сидел в Казани). Заявив, что «Казанская земля мой юрт, а Сафа-Гирей царь брат мой», хан потребовал прекращения военных действий против Казани. Если великий князь не прекратит войны, заявлял хан, то «меня на Москве смотри». Желая избежать войны «на обе стороны хрестьянству от Крыму и от Казани», правительство отменило решение о походе на Казань, но мира эта уступчивость не принесла. Набеги казанских татар продолжались, и хан Сафа-Гирей заявил, что мир будет заключен лишь в том случае, если русское правительство согласится выплачивать Казани «выход». Продолжались и набеги крымских татар, а тон крымских грамот, посылавшихся в Москву, стал вызывающим. Хан требовал как можно скорее прислать ему «большие поминки» (так назывались значительные денежные суммы, которые русские выплачивали крымским татарам, чтобы те не нападали на их земли), и вместе с тем угрожал: «более ста тысяч рати у меня есть и возму, шед, из твоей земли по одной голове, сколько твоей земле убытка будет». Не ограничиваясь этим, хан угрожал силой и могуществом султана, перечисляя покоренные османами народы. «Хандыкерево величество вселенную покорил от Востока и до Запада, Индию и черных людей арапов и азамов, и кизилбаша, фрягов, угорского короля... дай Боже нам ему твоя земля показати». И это не были пустые угрозы. Когда в 1541 году Сахиб-Гирей предпринял большой поход на Москву, с ним, как мы уже говорили, кроме крымских татар и ногайцев, шли «турского царя люди и с пушками и с пищалми» — явное доказательство того, что Стамбул поощрял и поддерживал враждебные действия хана против Русского государства.
По сведениям, которые поступали в Москву, в Стамбуле проявляли явное желание использовать в своих интересах ослабление России, охваченной внутренними смутами. Когда при дворе султана объявился знатный беглец из России, князь Семен Бельский, по матери потомок рязанских князей, который выразил желание «доставать вотчины своей Рязани», обещая стать вассалом султана и выплачивать ему дань, султан посулил ему войско и приказал Сахиб-Гирею и наместнику Кафы оказать ему помощь. До попыток осуществления этого плана дело не дошло только потому, что на пути в Крым Семен Бельский попал в плен к одному из ногайских мурз.
В годы «боярского правления», когда Русское государство временно оказалось не в состоянии проводить активную внешнюю политику по отношению к кочевому миру, крымские ханы, опираясь на поддержку Стамбула, предприняли ряд усилий, чтобы расширить зону своего влияния в Восточной Европе. С появлением крымского царевича в Казани Казань вошла в сферу этого влияния, теперь крымские ханы хотели подчинить себе расположенное на нижней Волге Астраханское ханство. В конце 1547 года Сахиб-Гирей писал Ивану IV: «На недруга своего на Астраханского ходили есмя, и... взяли есмя и юрт его хотели есмя держати да затем покинули, что место недобро. И мы того для людей их и улусов там не оставляли, всех пригоняли к себе». При поддержке султана в конце 30-х — первой половине 40-х годов XVI века Сахиб-Гирей предпринял также ряд походов на земли адыгов и кабардинцев. Подчинение этих племен должно было открыть Османской империи путь через предгорья Северного Кавказа к Каспийскому морю и владениям враждебного Ирана. Обрисовывалась опасная перспектива объединения татарских ханств на территории Восточной Европы под эгидой враждебного России Крыма при поддержке Стамбула.