Насколько можно установить, первые столкновения произошли у царя с его близкими родственниками, которые именно благодаря этому родству занимали первые места в Боярской думе. Первым попал в опалу двоюродный брат матери царя Василий Михайлович Глинский. Он начал службу при дворе как царский стольник и в 1560 году получил из рук царя боярский сан. Чем была вызвана его опала, мы не знаем. В июле 1561 года опала была снята по «печалованию» церковных иерархов, и Василий Михайлович целовал крест царю у гроба митрополита Петра. В официальной летописи эта опала никак не была отмечена. Гораздо больше известно об опале, постигшей в начале 1562 года другого родственника царя — князя Ивана Дмитриевича Бельского. Не считая Владимира Андреевича Старицкого, Бельский был наиболее близким родственником царя по отцу и поэтому, в силу своего происхождения, — первым по знатности лицом среди членов Боярской думы. При воеводских назначениях он мог занимать только пост главнокомандующего. Его родственные связи с царским домом еще более укрепились, когда царь выдал за него Марфу, дочь своего бывшего опекуна князя Василия Васильевича Шуйского от его брака с Анастасией, племянницей Василия III.
И вот в январе 1562 года Иван Дмитриевич был арестован за то, что он нарушил присягу, «хотел бежати в Литву и опасную грамоту у короля взял». Почему Иван Дмитриевич Бельский собирался бежать именно в Литву, вполне понятно. По рождению он принадлежал к одной из самых знатных фамилий литовской знати — потомкам одного из старших сыновей великого князя Ольгерда, Владимира. И это при том, что правившая в Великом княжестве Литовском династия вела свое происхождение от Ягайлы — одного из младших сыновей Ольгерда от второго брака. Близкие родственники Бельского, князья Слуцкие, были крупнейшими православными магнатами в Литовском государстве (в своей «поручной записи» позднее Иван Дмитриевич специально обязывался «с своею братьею с Слудцкими князьми... не ссылатися ни человеком, ни грамотой»).
Но что заставило боярина, занимавшего высокое и почетное положение, решиться на столь рискованный и опасный (тем более в условиях приближающейся войны между Россией и Великим княжеством Литовским) шаг? Ясно, что для этого нужны были очень серьезные причины, связанные с отношениями между боярином и царем. Но мы о них ничего не знаем.
Хотя факт совершения Бельским тяжелого преступления — государственной измены — был вполне доказан, ходатаями за арестованного выступили не только митрополит и собор епископов, но и большой круг светских лиц — пятеро бояр, потомки черниговских, тверских и ярославских князей, один из членов старомосковского боярского рода Морозовых, а также свыше сотни княжат, детей боярских и дьяков. И все это несмотря на то, что Иван IV сделал традиционные условия поруки гораздо более жесткими. Дело не ограничивалось тем, что поручители в случае повторного побега Бельского должны были внести в царскую казну огромную сумму в 10 тысяч рублей. В «поручную запись» было внесено новое небывалое условие — поручители на этот раз должны были отвечать не только деньгами, но и жизнью («наши поручниковы головы во княж Ивановы головы место»). Поручителей это, однако, не остановило. Их многочисленность весьма симптоматична: она говорит о том, что значительная часть правящей элиты нашла нужным так, в косвенной форме, дать понять, что не одобряет действий царя. Иван IV не ограничился составлением обычных поручных записей и потребовал еще особой присяги на верность со стороны «людей» — слуг и вассалов князя, но в марте 1562 года Бельский был освобожден и стал снова возглавлять Боярскую думу.
С осени 1562 года количество подобных конфликтов стало увеличиваться. 15 сентября 1562 года царь «наложил свою опалу на князя Михаила и Александра Воротынских за их изменные дела». В чем состояли эти «изменные дела», мы, к сожалению, ни из этой записи официальной летописи, ни из других источников узнать не можем. В Описи царского архива XVI века упоминаются «сыскной список и роспросные речи боярина князя Михаила Ивановича Воротынского людей», которые, очевидно, послужили основанием для наложения «опалы», но о содержании их мы ничего не знаем.