Принцип действия водородной бомбы основывается на энергии, высвобождаемой в результате синтеза двух ядер - дейтерия и трития (двух изотопов водорода), которые образуют ядро гелия и порождают цепную реакцию нейтронов с последующим выбросом энергии. Для этого синтеза нужно огромное количество энергии — столько, сколько получается в результате ядерного взрыва. Таким образом, к его получению ведет процесс деления — синтеза — деления. Вначале провоцируется ядерный взрыв, порождающий энергию, достаточную для того, чтобы расплавить ядра и, в свою очередь, высвободить еще больше энергии, которая пойдет на расщепление новых ядер,— энергия, получившаяся при этом, и будет результатом взрыва. Из этого краткого описания уже понятно, что используемые вычисления были гораздо сложнее тех, которые применялись при конструировании первой бомбы. Однако вся вычислительная часть была готова за шесть месяцев — рекордно короткий срок для того времени.
Первая водородная бомба была взорвана 1 ноября 1952 года на атолле Эниветок Маршалловых островов. Температура в центре взрыва превышала 15 миллионов градусов. Взрыв первой водородной бомбы встретил критику и пробудил немало страхов, однако фон Нейман защищал проект при помощи по меньшей мере любопытного рассуждения. Он понимал, что радиоактивное загрязнение представляет собой немалую угрозу для окружающей среды, и тем не менее считал, что любое действие имеет свою цену. Ученый приводил в пример количество человеческих жертв, связанных с появлением автомобилей.
Работа фон Неймана над ядерной энергией, к тому же в самом разрушительном ее виде, привела к двум серьезным последствиям. Одно из них было психологическим, второе — физическим; оба проявились к концу жизни ученого. Первое воплотилось в растущем пессимизме, от которого фон Нейману так и не удалось отделаться. Ученый считал, что технологии, созданные человеком, намного превысили его способности контролировать их. Он был твердо убежден, что ядерный холокост может быть отложен на некоторое время, но в конце концов неизбежен. Больше всего его расстраивала неспособность правительств придерживаться необходимой политики, чтобы избежать трагического конца. Вторым последствием был рак кости, который и стал причиной смерти ученого. Скорее всего, заболевание стало результатом радиоактивного облучения на протяжении длительного времени: фон Нейман вел себя слишком легкомысленно и не предпринимал необходимых мер безопасности.