При таких условиях производить дальнейшие открытия для Колумба было крайне затруднительно; но он видел в этом свою главную задачу и потому, как только привел несколько в порядок дела на Гаити, тотчас же выступил в море на трех из своих кораблей, передав власть над Гаити административному совету под председательством своего брата Диего. Это путешествие заняло пять месяцев, в течение которых великий мореплаватель обследовал остров Куба и открыл острова Ямайка, Пуэрто-Рико и множество других, более мелких. Исследования Колумба были прекращены странной болезнью, овладевшей им: он потерял способность видеть, чувствовать и двигаться и лежал неподвижным, подобно трупу. В таком виде спутники привезли его на Гаити. Здесь Колумб очнулся, и первое лицо, которое он увидел, было лицо его брата Варфоломея. Тот, отправившись в 1484 году по поручению брата в Англию, был взят в плен морскими пиратами и получил свободу, только отдавши все, что имел с собою и на себе. Высаженный на английском берегу, он вел совершенно нищенскую жизнь и лишь с величайшим трудом мог заработать деньги на переезд в Испанию. Здесь Варфоломей узнал об открытии Нового Света и о том, что его брат отправился снова в открытые им страны. Он обратился через своих племянников к королеве Изабелле с просьбою помочь ему примкнуть к брату, и она сделала его начальником над тремя кораблями, которые в это время отправлялись на Гаити с припасами для колонии.
Радость свидания с братом немедленно же должна была уступить место глубокому горю, когда Колумб узнал, в каком печальном виде находятся дела на Гаити. Лишь только Варфоломей прибыл на остров, начальник военных сил испанцев и папский наместник завладели приведенными им кораблями и уехали в Испанию с частью колонистов. Оставшиеся не хотели повиноваться Диего и чинили самые ужасные насилия над индейцами. Последние восстали против угнетателей, и испанцам грозило поголовное истребление.
В это время к Колумбу явился его старый друг Гваканагари. Он остался верен испанцам, хотя они не заслуживали того, и не только не принимал участия в нападениях на них, но давал еще убежище больным, раненым и преследуемым пришельцам. За это другие касики острова считали его изменником и объявили ему войну, как и испанцам. Несколько членов его семьи были убиты врагами; это озлобило Гваканагари, и он явился к Колумбу, чтобы предложить ему тесный союз против остальных касиков. Пользуясь услугами Гваканагари, Колумб вступил в переговоры с индейцами, обещая им защиту от насильственных действий испанцев. Этим путем ему удалось убедить одного из касиков стать в нейтральное положение. В то же время начальник военных сил испанцев на острове Ойеда взял в плен самого воинственного из касиков и разбил войско другого касика. Благодаря всему этому, восстание индейцев прекратилось, и Колумб получил возможность обратиться к мирным заботам о преуспевании колонии.
Между тем враги Колумба, папский наместник и бывший начальник военных сил на Гаити, прибыли в Испанию и обратились к двору с жалобами на Колумба, причем позволяли себе всевозможную клевету на его счет. Они обвиняли Колумба в жестоком и несправедливым обращении с испанскими колонистами, в том, что он унижает лучших между ними, чтобы возвысить себя и своих братьев, что он обманывает короля и королеву, выдавая открытые им страны за богатые, тогда как они жалкие и бедные, что даже те немногие богатства, которые можно найти там, он обращает в свою пользу, что он, например, утаил корону из золота, полученную им от одного из касиков, и так далее.
Изабелла отказалась верить всем этим обвинениям, но Фердинанд понимал, что здесь представляется случай отделаться от Колумба, и убедил свою жену в необходимости послать на Гаити особенного комиссара, который проверил бы жалобы, привезенные на Колумба, так как это необходимо в его же интересах, дабы на его имени не оставалось и тени подозрения. Изабелла согласилась на это и тотчас же назначила полномочного комиссара. Это был знатный гранд Агуадо. В официальных инструкциях ему поручалось только проверить жалобы на Колумба, соблюдая по отношению к адмиралу величайшую деликатность; но в тайной аудиенции, данной Агуадо Фердинандом, последний рекомендовал ему менее всего церемониться с Колумбом и, если можно, то возвести на него какое-нибудь обвинение и отнять у него власть.