Кислород. Молекула, изменившая мир

Третья подсказка следует из теории антагонистической плейотропии, постулирующей наличие компромисса между негативным эффектом генов в старости и их позитивным эффектом в молодости. Впервые эту мысль высказал Джордж К. Уильямс в 1957 г., и с тех пор она была принята большинством эволюционных биологов, но не врачами. Роль плейотропии в развитии возрастных заболеваний обсуждалась Уильямсом и врачом Рандольфом Нессе в поучительной книге «о новой теории дарвинистской медицины» «Почему мы болеем», впервые опубликованной в 1994 г. Бóльшая часть выдвинутых в книге утверждений подкрепляется живыми примерами, но раздел, посвященный плейотропии, меня разочаровал. Разговор на эту тему ведется на примере болезни Альцгеймера, гемохроматозов (при которых накопление железа предотвращает анемию в молодости, но вызывает осложнения в среднем возрасте (см. главу 10)) и одного или двух других заболеваний. Авторы цитируют эволюционного антрополога и врача Пола Терка, который считает, что в старости ослабевает вся иммунная система и молекулы-окислители, выделяемые иммунными клетками для уничтожения микробов, могут повреждать организм хозяина. Однако Терк, который, как мне кажется, в этом совершенно прав, не завершает свою мысль. Его теория не может объяснить, почему мышь умирает от возрастных заболеваний в четыре года, а не в 70, как мы. В более позднем учебнике по эволюционной медицине, созданном на основе прошедшей в Швейцарии в 1997 г. конференции, говорится, что «на данный момент известно всего несколько примеров компромисса». Таким образом, несмотря на теоретическую пользу третьей подсказки, пока нам известно лишь несколько примеров плейотропного эффекта. Не упустили ли мы чего-нибудь?

Я предполагаю, что существует компромисс между окислительным стрессом как элементом сигнального пути, необходимым для борьбы с инфекцией, и окислительным стрессом как причиной старения. Возрастные заболевания — это цена, которую мы платим за возможность бороться с инфекциями и другими формами стресса в молодости. В обоих случаях «тайным агентом», контролирующим милицию, является окислительный стресс. Но результаты диаметрально противоположны: сопротивляемость болезни в юности и подверженность болезни в старости. Двойственная роль окислительного стресса важна в обоих случаях, вот почему я говорю о «двойном агенте» в теории старения и развития заболеваний (рис. 12).

Но дело в том, что окислительный стресс является необходимой частью нашей реакции на инфекцию: без этой реакции организм не может защищаться от патогенов. Окислительный стресс активирует такие транскрипционные факторы, как NFκB, который координирует широкий спектр реакций, вызывающих воспаление и сопротивление стрессу[85]. К сожалению, усиление окислительного стресса в старости тоже приводит к активации NFκB. Устранить инфекцию в молодости гораздо важнее, чем воспаление в старости. Мы не можем избавиться от NFκB (мы погибнем от инфекционных заболеваний), но его способность вызывать воспаление смещает равновесие в организме по мере того, как мы стареем. Именно этот сдвиг равновесия, а не прожитые годы отвечает за негативные плейотропные эффекты других генов.

 Рис. 12. Роль «двойного агента» в теории старения. В молодости (а) инфекция (внешний обратимый стимул) приводит к усилению окислительного стресса. Окислительный стресс активирует NFκB, который перемещается в ядро, где регулирует транскрипцию генов стрессовых и воспалительных белков, таких как фактор некроза опухоли и NO-синтаза. Когда источник стресса ликвидирован, окислительный стресс снижается до обычного уровня. В старости (б) такой же окислительный стресс вызывает поврежденные митохондрии (внутренний необратимый стимул), что тоже приводит к активации NFκB и воспалительной реакции. Но в данном случае стимул остановить невозможно, так что воспаление становится хроническим. Этот процесс вносит вклад в развитие старческих заболеваний, а также ослабляет острый ответ на инфекцию и другие виды физического стресса. Поскольку окислительный стресс необходим для борьбы с инфекцией в раннем возрасте и, следовательно, влияет на вероятность нашего выживания и достижения детородного возраста, естественный отбор поддерживает этот процесс, который становится губительным для нас в старости.