Кислород. Молекула, изменившая мир

Итак, в клетке существуют два источника окислительного стресса: утечка свободных радикалов из митохондрий и такие не связанные с митохондриями факторы, как инфекции. Давайте предположим, что общий уровень стресса складывается из этих двух факторов. Если стресс от утечки свободных радикалов из старых митохондрий прибавляется к стрессу от инфекции, это может оказывать слишком сильное воздействие на организм (возможно, именно по данной причине пожилые люди чаще умирают от таких инфекционных заболеваний, как грипп и воспаление легких). В ранние годы стресс от утечки радикалов из митохондрий не очень сильный, но его нарастанию могут способствовать другие факторы. Стресс, вызванный инфекцией, обычно ограниченный и обратимый, но курение или повышенное содержание глюкозы в крови могут оказывать более длительное действие. Любой фактор, участвующий в повышении окислительного стресса, должен влиять на те же гены и приводить к тем же последствиям. Длительный окислительный стресс может способствовать старению по крайней мере некоторых тканей и органов. Таким образом, можно предположить, что факторы, вызывающие «преждевременное» усиление окислительного стресса, могут вызывать преждевременное старение и повышать риск развития возрастных заболеваний.

В заключительной части главы на примере болезни Альцгеймера мы посмотрим, насколько эти идеи соответствуют действительности. Приведенный пример иллюстрирует многие обсуждавшиеся выше соображения, такие как слабость фармакогенетики. Нам известно несколько генов, наличие которых повышает риск развития болезни Альцгеймера, но которые, как кажется, не связаны с окислительным стрессом. Таким образом, на этом примере удобно показать, как гены, не связанные с метаболизмом кислорода, оказываются зависимыми от функции митохондрий, окислительного стресса и воспаления.

Почему люди, не имеющие генетической предрасположенности к болезни Альцгеймера, все же заболевают? Ответить на этот вопрос так же важно, как и на вопрос, почему некоторые генетические мутации повышают риск деменции. Ведь более половины людей с болезнью Альцгеймера не имеют известных генетических факторов риска. Следуя упрощенной логике идеи о роли природы и питания, приходим к выводу, что если причина не генетическая, значит, она связана с условиями окружающей среды. На протяжении нескольких десятков лет исследователи тщетно пытались установить связь между болезнью Альцгеймера и алюминием или ртутью; если такая связь и существует, она чрезвычайно слабая. Может быть, болезнь вызывают вирусы? Многие люди заражаются вирусом простого герпеса (вызывающим лихорадку), который обычно затрагивает те же области головного мозга, что повреждаются при болезни Альцгеймера. Как мы увидим дальше, связь есть, но все же только половина людей, инфицированных вирусом простого герпеса, заболевает деменцией, так что этот фактор не может быть единственным. В последние годы большинство серьезных исследований направлялось на поиск генетических факторов, поскольку, как кажется, они позволяют делать хоть какие-то выводы. Однако эти выводы не объясняют развитие заболеваний у большинства людей с болезнью Альцгеймера, так что пока мы по-прежнему пребываем в неведении. Но наверняка объяснение существует.

Болезнь Альцгеймера имеет два характерных проявления, впервые подмеченные Алоисом Альцгеймером в 1906 г.: амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки. Клубки состоят из скрученных волокон белка тау. Эти волокна — остатки обширной сети микротрубочек нейронов, поддерживающих нормальную структуру и функцию клеток. Образование клубков сопровождается отмиранием клеток, в результате чего клубки волокон оголяются, как выкопанные из могилы кости[89].

Напротив, бляшки образуются не внутри клетки, а снаружи. Они представляют собой плотные отложения фрагментов амилоидного белка в сочетании с воспалительными клетками (глиальными клетками нескольких типов и проникающими в мозг лейкоцитами) и фрагментами клеток. Вполне в соответствии с традициями научных дискуссий ученые разделились на тех, кто видел основную причину заболевания в образовании клубков, и тех, кто во всем обвинял бляшки. Однако большинство ученых соглашались, что найти связь между этими двумя признаками достаточно сложно. Предположение, что один из них является причиной появления второго, очень трудно проверить на практике. Биопсию ткани головного мозга можно взять только при вскрытии тела, так что большинство данных относятся к поздним стадиям развития заболевания. Теоретически проблему можно решить с помощью модельных животных, но до сих пор еще нет хорошей модели для этого человеческого синдрома.