Кислород. Молекула, изменившая мир

О связи между окислительным стрессом и деменцией свидетельствуют наблюдения за людьми с синдромом Дауна, у которых болезнь Альцгеймера довольно часто возникает в среднем возрасте. Наступление болезни как бы сдвигается к началу жизни. В главе 10 мы обсуждали, что люди с синдромом Дауна испытывают повышенный окислительный стресс в результате несбалансированности системы антиоксидантов[90]. Может ли усиление окислительного стресса быть причиной раннего начала деменции у людей с синдромом Дауна? Если верить данным, опубликованным в 2000 г. Джорджем Перри, Марком Смитом и их коллегами из Западного университета Кейза в Кливленде, это вполне вероятно. Ученые определяли окислительное состояние белков и ДНК в организме людей с синдромом Дауна и обнаружили, что отложению амилоида всегда предшествует усиление окислительного стресса. Окисленные белки и ДНК начинают накапливаться ближе к 20 годам, а отложение амилоида начинается около 30 лет. Таким образом, по-видимому, усиление окислительного стресса действительно повышает риск развития болезни Альцгеймера вне зависимости от возраста.

А что можно сказать о белке тау — основном компоненте нейрофибриллярных клубков, второй патологии, характерной для болезни Альцгеймера? В 1995 г. Олаф Швирс и его коллеги из Центра структурной молекулярной биологии Института Макса Планка в Гамбурге показали, что белок тау коагулирует только в окисленном состоянии. Если же окисление предотвращается антиоксидантами, этого не происходит[91]. Другими словами, клубки, как и бляшки, обычно формируются в условиях окислительного стресса. Возможно, именно поэтому клубки не образуются в клетках трансгенных мышей или макак резус, несмотря на активное отложение амилоида: этот патологический процесс «ждет» более общего усиления окислительного стресса.

Таким образом, первым патологическим проявлением при развитии болезни Альцгеймера является усиление окислительного стресса, которое вызывает появление двух характерных признаков — клубков и бляшек. Эта идея родилась в результате исследования свойств аполипопротеина Е. Вспомните, что ген АроЕ является полиморфным (встречается в популяции в виде нескольких версий). Эти версии не мутантные, а нормальные; все они поддерживались естественным отбором, следовательно, должны давать какие-то селективные преимущества. Одно из преимуществ, как кажется, связано с определенной степенью антиоксидантной защиты. Однако в старости, как мы видели, АроЕ4 повышает риск развития болезни Альцгеймера. Но выражение «повышает риск» неточно. Если АроЕ4 оказывает благотворное действие в более ранние годы, скорее, этот ген следует считать в целом полезным, хотя, возможно, в меньшей степени, чем другие версии. Другими словами можно сказать, что он не повышает риск, а менее эффективно снижает его по сравнению с другими версиями гена. В чем причина такого действия гена, мы не знаем, однако известно, что ген ApoE4 бoлее чувствителен к атакам свободных радикалов, чем другие версии. Следовательно, можно предположить, что с годами белок АроЕ4 «портится» сильнее, чем другие варианты АроЕ. В раннем возрасте, когда селективное давление высокое, эта разница незаметна, поскольку окислительный стресс незначителен. Позднее стресс усиливается, и преимущества АроЕ4 (антиоксидантное действие или более общее влияние на транспорт холестерина) постепенно исчезают, поскольку все больше белка разрушается свободными радикалами.

В таком случае потеря белка АроЕ4 по мере усиления окислительного стресса может объяснить два странных наблюдения. Во-первых, как мы уже упоминали, заражение вирусом простого герпеса повышает риск развития болезни Альцгеймера. Это в наибольшей степени касается людей с двумя копиями АроЕ4, но почти незаметно у людей с версиями ApoE3 или АроЕ2. Активация вируса простого герпеса в головном мозге приводит к окислительному стрессу и воспалению. Поскольку белок АроЕ4 чувствителен к окислительному стрессу, его положительное действие перестает сказываться при заражении вирусом герпеса. Другими словами, носители версии АроЕ4 в любом случае чувствительны к окислительному стрессу, а инфекция простого герпеса дополнительно повышает вероятность стресса и, следовательно, развития болезни Альцгеймера.