Кислород. Молекула, изменившая мир

Вновь воспаление! Можно быть уверенным, что в этом процессе участвует транскрипционный фактор NFκВ — большая головная боль всех ученых, занимающихся данной проблемой. Химия жизни настолько сложна, что исследователи часто возвращаются к детским представлениям о добре и зле и о противостоянии «хороших» и «плохих» молекул. Это представление подхвачено фармацевтической индустрией, стремящейся выследить «плохих» — молекулы, которые могут быть и «хорошими», и «плохими», не подходят в качестве мишеней для действия лекарств. Но это тупиковый путь. Как мы обсуждали в главе 9, даже такие всеми признанные «хорошие» молекулы, как витамин С, могут вызывать непредсказуемое сочетание «плохих» и «хороших» эффектов. Применение упрощенных моральных оценок (если ты не за нас, значит, ты против нас) неизбежно приводит к «парадоксу» — чрезвычайно популярному термину из научных журналов. Быстрый поиск слова «парадокс» в обширной медицинской базе данных Medline выдает примерно 4000 статей с этим словом в заголовке («Новый парадокс кальция», «Парадокс антиоксидантов и рака») или в подтексте («Бета-каротин: друг или враг?»). Можно подумать, что биохимики любят размышлять над парадоксами, но в этих статьях мало разгадок, а лишь множество наблюдений «за» и «против», оставленных на суд следующих поколений. Многие статьи буквально приводят в замешательство. Например, мне очень нравится заголовок: «Гормон роста предотвращает или ускоряет старение?» Трудно отделаться от ощущения, что, несмотря на невероятные успехи современной медицины, некоторые фундаментальные вопросы все еще остаются нерешенными.

Эта проблема является следствием традиционного подхода к медицинским исследованиям, в рамках которого делают «моментальный снимок» какого-то биохимического процесса, а затем по нему пытаются установить характер взаимодействия между молекулами. Это напоминает деятельность криминалистов, которые анализируют все имеющиеся вещественные доказательства, найденные на месте убийства, но не учитывают мотивов преступления. Однако понять любую научную проблему можно исключительно на основании мотивов. Часто мотивом является какое-то предшествовавшее событие, например нанесенная ранее обида. Точно так же работает наше тело на молекулярном уровне. Структура наших тел — плод эволюционных событий, и понять ее можно только в свете эволюции: почему процессы происходят именно так, а не иначе. В таком случае философия «плохих» и «хороших» молекул совершенно не пригодна для описания таких сложных веществ, как NFκB. Однако это стало нормой. Фактор NFκВ часто представляют в роли двуликого Януса, способного превратить хорошее в плохое. Иногда он разрушает нейроны, иногда их защищает. Это важный фактор, но он не подходит в качестве мишени для лекарств.

Однако при инфекции действие NFκB абсолютно логично. Активация NFκB при болезни Альцгеймера, как и при инфекции, имеет два комплиментарных эффекта: он разжигает пламя воспаления, но в то же время защищает здоровые клетки от этого пламени. Суть данного процесса при инфекции ясна: иммунная система атакует чужеродные частицы с помощью свободных радикалов, которые могут повредить и здоровые клетки. Чтобы предотвратить повреждение здоровых клеток, нужно включить гены, ответственные за их защиту от окислительного стресса. В результате предотвращается шоковое воздействие, которое могло бы убить здоровые клетки или заставить их покончить с собой (подвергнуться апоптозу). Некоторые клетки начинают делиться, чтобы восстановить наименее защищенные и подготовленные ткани.

При болезни Альцгеймера стресс менее сильный, но перманентный. Химический сигнал заставляет воспалительные глиальные клетки головного мозга нападать на клубки и бляшки, но при этом достается и здоровым нейронам. Они отвечают мобилизацией собственных сил. Для защиты нейронов выделяются такие мощные средства, как гемоксигеназа и СОД (см. главу 10), но такая защита не может действовать бесконечно. Это «комендантский час» для клеток, но, как и при настоящих бомбардировках, в какой-то момент клетки не выдерживают. И здесь нет никакого парадокса: это ответ на окислительный стресс, усиленный из-за большой продолжительности.