Кислород. Молекула, изменившая мир

В середине 1990-х гг. широко распространилась идея о том, что главную роль в развитии заболевания играет токсичность амилоида, поскольку практически все мутации, способствующие развитию заболевания, сопровождаются отложением амилоида. Амилоид — фрагмент более крупного белка, называемого предшественником бета-амилоида (APP, от amyloid рrecursor protein), который покрывает внешнюю мембрану нейрона. В норме АРР расщепляется с образованием растворимого амилоида, циркулирующего в спинномозговой жидкости. Его точная функция пока неизвестна, но, по-видимому, он необходим для нормальной работы нейронов. Токсичным амилоид становится только тогда, когда осаждается в виде плотных сгустков. Первые данные о происходящих при этом процессах получены при исследовании больных с очень редкой наследственной мутацией гена АРР, которая вызывает развитие заболевания в среднем возрасте (семейная форма болезни Альцгеймера). В результате мутации изменяется место расщепления белка-предшественника, так что образующиеся фрагменты амилоида имеют слишком большую длину и «слипаются» между собой, что приводит к формированию бляшек. В 1995 г. были обнаружены еще два гена — presenilin 1 и presenilin 2, мутация которых тоже связана с ранним началом деменции. Эти гены кодируют белки, участвующие в процессинге белка АРР. При этих мутациях тоже происходит образование длинных и липких фрагментов амилоида, которые легко осаждаются. Усилению отложений амилоида способствует и аполипопротеин Е4 — продукт гена АpоЕ4, но пока мы толком не знаем, в чем заключается его функция. Таким образом, вне зависимости от механизма, все обнаруженные генетические факторы указывают на то, что первопричиной патологии является отложение амилоида.

Но в этом сценарии есть два несоответствия. Во-первых, клубки часто образуются раньше бляшек, а у некоторых пациентов с классическими симптомами болезни Альцгеймера никаких амилоидных бляшек не появляется вовсе. В целом начало деменции коррелирует с исчезновением нейронов, а не с накоплением фрагментов амилоида в головном мозге. Во-вторых, у трансгенных мышей с мутациями генов presenilin или АРР наблюдается образование амилоидных бляшек, но клубки возникают только у старых животных. После формирования клубков старые мыши начинают терять нейроны и проявлять признаки деменции (насколько их можно идентифицировать у мышей). Что-то похожее происходит и с макаками резус, которым вкалывают амилоид: образование клубков и гибель нейронов происходят только в старости. Кажется, одного амилоида недостаточно для развития болезни Альцгеймера, хотя все известные генетические данные указывают на него в качестве главного подозреваемого. Возможно, это не так уж странно. В конце концов, даже у людей с мутациями генов presenilin или АРР болезнь развивается только в среднем возрасте, а не в детстве, как при других нарушениях, связанных с мутациями единственного гена, таких как гемофилия. Кажется, в уравнении чего-то не хватает; может быть, это «что-то» — тот же самый фактор, который приводит к развитию заболевания у людей без генетической составляющей?

Секрет клубков и бляшек можно разгадать не с помощью генетики, а с помощью химии. Давайте сначала поговорим о роли амилоида. В головном мозге людей без генетической предрасположенности к отложениям амилоида все-таки происходит отложение амилоида. Это объяснятся тем, что отложение нормального амилоида (а может быть, и его длинной формы) связано с его состоянием окисления: при окислении волокна слипаются сильнее. В плотных амилоидных бляшках амилоид всегда находится в окисленном состоянии. Окисление амилоида усиливается с возрастом по мере усиления окислительного стресса в клетках головного мозга. Как мы видели, окислительный стресс с годами усиливается в клетках любого человека, вне зависимости от его генотипа, поскольку дыхательный процесс в митохондриях неизбежно приводит к повреждению нейронов. Но действительно ли усиление окислительного стресса является причиной отложения амилоида? Точно мы не знаем, но можем попытаться ответить на этот вопрос в другой формулировке: если по каким-то причинам окислительный стресс в организме усиливается раньше обычного, приводит ли это к более раннему началу отложения амилоида и раннему началу болезни Альцгеймера?