Кислород. Молекула, изменившая мир

Причинами рака тоже являются окислительный стресс и воспаление. Мы обсуждали, что действие излучения опосредовано образующимися из воды свободными радикалами (глава 6), которые могут атаковать ДНК, белки и липиды. Поскольку кислород тоже образует эти радикалы, можно сказать, что он является канцерогеном (точнее говоря, проканцерогеном). Чем больше воздуха мы вдыхаем, тем с большей вероятностью у нас возникнет рак — вот в чем причина строгой корреляции между возрастом и вероятностью развития рака. Многие канцерогены, такие как бензол, хиноны, имины и металлы, тоже действуют через образование свободных радикалов. Важная роль кислородных радикалов в этом процессе выявляется по наличию в моче продуктов взаимодействия гидроксильных радикалов и ДНК, таких как 8-гидроксидезоксигуанозин (8-OHdG; см. главу 6). Курение усиливает выделение 8-OHdG на 35 — 50%. В большинстве случаев окисленные фрагменты вырезаются из ДНК и заменяются новыми, правильными, однако возможны и ошибки, например, гуанин (G) может заменяться тимином (Т). При делении клетки мутации включаются в последовательности генов. Окислительные повреждения и мутации накапливаются с возрастом. Старые крысы (в возрасте двух лет) имеют около миллиона повреждений ДНК в каждой клетке — в два раза больше, чем молодые.

Принято считать, что рак связан с распространенными мутациями, однако мы не знаем, появляются ли эти мутации сначала и стимулируют пролиферацию раковых клеток или накапливаются в раковых клетках, которые уже начали пролиферировать. Очевидно, что опухоли «эволюционируют» и со временем накапливают все большее количество мутаций. Некоторые данные позволяют предположить, что сначала окислительный стресс и воспаление создают условия, благоприятствующие делению клеток. Кроме окислительного стресса, связанного с излучением, курением, канцерогенами и старением, треть всех случаев рака в мире (особенно в развивающихся странах) связана с хроническими инфекциями, такими как гепатиты В и С и шистосомоз. Учитывая фактор окислительного стресса, не приходится удивляться, что в опухолевых процессах задействован фактор NFxB. Высокий уровень активированного фактора NFκВ обнаруживается при большинстве типов рака и, возможно, необходим для превращения нормальной клетки в опухолевую клетку. Почему это так? Ответ опять-таки можно получить на основе анализа нормальной реакции организма на инфекцию. Во-первых, NFκВ усиливает сопротивляемость клетки по отношению к окислительному стрессу. Во-вторых, NFκB стимулирует пролиферацию клеток. При инфекции это нужно для восстановления поврежденных тканей за счет новых клеток, но при раке активация NFκВ просто повышает вероятность пролиферации. Таким образом, перманентная активация NFκB укрепляет опухолевые клетки и стимулирует их пролиферацию. Это, в частности, делает их менее чувствительными к химио- и радиотерапии. Отключение NFκB, если оно возможно, делает опухоль более чувствительной к лечению и поэтому является одним из потенциальных направлений поиска противоопухолевых препаратов[93].

Известны сотни заболеваний, связанных с окислительным стрессом. Я надеюсь, приведенных примеров было достаточно, чтобы сформулировать мою основную идею о роли «двойного агента» в процессе старения: окислительный стресс усиливается с возрастом и активирует гены, ответственные за борьбу с инфекцией при участии транскрипционного фактора NFKB. Эти гены в норме не должны быть активированы на протяжении месяцев или лет, их функция заключается в том, чтобы повысить наши шансы на выживание в борьбе с инфекцией в молодости и дать нам возможность выздороветь и произвести потомство. В терминах селективного давления, или плейотропии, важность этой функции пересиливает неудобства старости и возрастных заболеваний. И все-таки выводы из всего сказанного позитивные. Мы не являемся жертвами тысяч случайных генетических разбойников, пытающихся нас уничтожить. Совсем наоборот. Поведение наших генов зависит от кислорода и окислительного стресса. Когда мы научимся управлять окислительным стрессом, мы сможем вырваться за пределы, отведенные нам генами и судьбой.

Глава пятнадцатая. Жизнь, смерть и кислород. Уроки эволюции и старение