В период заката Римской империи образ Клеопатры под влиянием распространения христианства становится олицетворением чувственного удовольствия и греховности, поскольку удовольствие начинает восприниматься как грех. Однако в период Средневековья и в начале эпохи Возрождения появляется совсем иная трактовка образа древней царицы, прямо противоположная представлению о нечестивой, но красивой обольстительнице. Джеффри Чосер в середине XIV века, а также целый ряд предшествующих и последующих поэтов и романистов видят в Клеопатре эталон женской добродетели: она совершила героический акт, тот единственный подвиг, каковой может очистить женщину от изначально присущей ей скверны, — она покончила с собой из любви к мужчине. Все остальные черты её характера отходят на задний план, на первом месте стоит самоубийство, и им она очищается от всех прочих грехов. Однако и в этом есть своя некрасивая сторона, поскольку, как пишет Блаженный Августин, добродетельная женщина, покончившая с собой, уже не может считаться добродетельной, раз отняла жизнь у невинной жертвы (самой себя). И всё же самоубийство Клеопатры большинство воспринимают на ура. Убив себя, она превращается в хорошую женщину. За этим лежит — не высказанное прямо, но подразумеваемое — мнение о том, что убитая женщина (она сама) в принципе не могла быть хорошей, ибо, подобно всем женщинам, занимающимся сексом, была «дурной» по определению.
«Incipit legenda Cleopatrie, Martiris» — «Так начинается история Клеопатры-мученицы», — пишет Чосер в самом начале «Легенды о достославных жёнах». В прологе рассказывается, что на поэму его вдохновил Бог Любви, что автор намеревается восславить женскую добродетель на наиболее впечатляющих примерах. Некоторые поздние критики подозревали, что, поставив Клеопатру на первое место в своём списке добродетельных женщин, Чосер проявил своё ироническое отношение. Однако подобное предположение — явный анахронизм. Во времена Средневековья образ Клеопатры однозначно стоял в том же ряду, что и образ Пенелопы или Дидоны, и был примером и образцом верности, терпения и самоотверженности. Джон Гувер, современник Чосера, так описывает Клеопатру в своей «Исповеди влюблённого»:
Вся трагическая история Клеопатры, её усилия на государственном поприще, её жажда власти и честолюбивые замыслы — всё это исчезает бесследно. Чосер, Гувер и многие другие авторы видят и ценят единственное предполагаемое се достоинство — добровольный уход из жизни из-за смерти любимого.
Традиция эта сохранилась и позже. В последующие два столетия множество античных рукописей было найдено, переведено и адаптировано для чтения. В 1551 году Джулио Ланди пишет на основе Плутарха «Жизнь Клеопатры, египетской царевны». В 1559 году Жак Амио перевёл «Сравнительные жизнеописания» Плутарха на французский, а двадцатью годами позже Томас Норт осуществил перевод версии Амио на английский. Но ещё прежде, чем античные источники дошли до читающей публики, драматурги стали использовать сюжет, связанный с Клеопатрой, для трагедий. В течение второй половины XVI века множество Клеопатр продефилировало по европейским сценам. На протяжении шестидесяти лет (прежде чем за дело взялся Шекспир) авторы разных национальностей приложили руку к созданию трагедий о Клеопатре: Чезаре де Чезари и Джованни Батиста Джеральди Цинтио в Италии, Этьен Жодель, Робер Гарнье и Николя де Монре во Франции, Ганс Сакс в Германии, Мэри Сидней (перевод Гарнье), Сэмюэль Дэниел и Сэмюэль Брендон в Англии. Произведения их, очень разные и по стилю, и по морали, и по художественным достоинствам, тем не менее имеют одно разительное сходство, лишь частично объяснимое требованиями трагедийного жанра. Во всех этих трагедиях смысл и суть жизни Клеопатры заключаются в её смерти.