Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

На рис. 4 в качестве сравнительной иллюстрации представлены фото герминативного центра в интактной нёбной миндалине слева и герминативный центр фолликулоподобной структуры в синовиальной оболочке при РА справа. Видно, что в общей морфологической организации этих двух структур прослеживается значительная аналогия.

Рис. 4. Слева (а) представлен герминативный центр в интактной нёбной миндалине, справа (b) аналогичная структура в синовиальной оболочке при РА (Х 100), по материалам [88]

Клеточное микроокружение в ELS, широкий спектр продуцируемых и рецептируемых клетками воспалительного инфильтрата провоспалительных цито- и хемокинов, создают оптимальные условия для индукции аутоиммунного ответа in situ. CD4+ T-лимфоциты, находящиеся в составе КВИ, являются ключевыми клетками в процессах активации В-лимфоцитов, их дифференцировки в плазматические клетки и продукции последними ауто-АТ. Этот факт отражает известный патоморфологический признак иммуновоспалительных ревматических заболеваний, а именно – плазматизация лимфоидной ткани. В условиях ELS функции Т-хелперных клеток среди всей субпопуляции CD4+клеток берут на себя фолликулярные Т-хелперные клетки (Tfh), несущие фенотип CD4+ CXCR5+ Bcl6+. Tfh-клетки продуцируют важный иммунорегуляторный фактор IL-21 и хемокин CXCL13. IL-21 – это цитокин, который способствует пролиферации В-клеток в зародышевых центрах (GC) и их дифференцировке в плазматические клетки. ИЛ-21 могут продуцировать и активированные макрофаги в условиях ELS [146].

Продукция Tfh-клетками хемокина CXCL13 и его взаимодействие с хемокиновым рецептором CXCR5 на В-лимфоцитах способствует формированию агрегатов В-лимфоцитов, которые являются важной составляющей ELS. Выраженная экспрессия CXCR5 на В-лимфоцитах в составе воспалительного инфильтрата определяется при ревматоидных синовитах. Это взаимодействие стимулирует В-лимфоциты к трансформации в плазматические клетки, продуцирующие ауто-АТ локально, в очаге продуктивного воспаления, в условиях ELS [30].

На рис. 5 представлены лимфоплазмоцитарные инфильтраты при ревматоидном синовите, принимающие формы фолликулоподобных структур и иммуногистохимическую идентификацию хемокина CXCL13 в этих структурах в синовиальной оболочке при РА в крайнем справа фото.

Рис. 5. Слева (А, В) видны лимфоплазмоцитарные инфильтраты при ревматоидном синовите, принимающие формы фолликулоподобныхструктур (Х 100), по материалам [160] Крайний справа снимок отражает иммуногистохимическую идентификацию хемокина CXCL13 (указано стрелками) в фолликулоподобной структуре в синовиальной оболочке при РА (Х 100), по материалам [68]

Фолликулоподобные структуры включают в себя макрофаги (CD68+), Т-лимфоциты (CD4+), В-лимфоциты (CD20+), дендритные клетки (CD303+). При РА в них определяются большие клеточные агрегаты, включающие скопления фДК, обладающих высокой АГ-презентирующей способностью [122].

На рис. 6 представлены фото фолликулоподобных структур в синовиальной оболочке при РА. Видно, что эктопические герминативные центры находятся на разных стадиях своего формирования и функционального состояния. Наличие очагов эктопического лимфоидного неогенеза с герминативными центрами позволяют выделить определённые патофизиологические варианты РА [31].

Рис. 6. Видны множественные эктопические герминативные центры (фолликулоподобные структуры) в синовиальной оболочке при РА на разных стадиях своего развития (Х 100), по материалам [78]

Кроме этого, со стадией развития указанных структур (начальные этапы, затем этапы с формированием герминативных центров) хорошо коррелируют с наличием сывороточного ревматоидного фактора (РФ), ревматоидных узелков и, особенно, с тяжестью эрозий суставного хряща. Лимфоидный неогенез при РА определялся в биопсийном материале в 31 % случаев [160]. У пациентов с серопозитивным РА могут организовываться агрегаты Т-клеток в синовиальной ткани. Это часто мелкие или средние агрегаты, хотя у – 10–15 % пациентов развиваются более организованные агрегаты, имеющие черты сходства с герминативными центрами (GC) [100, 121].

Имеются данные, согласно которым значительная роль в эктопическом лимфоидном неогенезе принадлежит цитокинам семейства ТНФ, хемокинам CXCL13 и CCL21, адгезионным молекулам MAdCAM [68].