Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Подобный широкий хемо-цитокиновый спектр обеспечивает дополнительное привлечение провоспалительных клеток in situ. Стимулом для дифференцировки CD4+клеток в направлении Th1 является продукция клетками макрофагально-моноцитарного ряда IL-12 и IL-18, а также продукция естественными киллерами IFN-? [74,84].

Подчеркнём важное качество ГЗТ-гранулём. Речь идёт о том, что описанная выше последовательность дезорганизации соединительной ткани сопровождается сопряжённой клеточной реакцией и на этапе фибриноидных измненений и фибриноидного некроза эта клеточная реакция может приобретать вид ГЗТ-гранулём. Участки дезорганизации соединительной ткани одновременно служат источником ауто-АГ. Заметно усиливаются АГ-зависимые контакты Мф с лимфоцитами. Наиболее ярко эти процессы представлены в гранулёмах Ашофа-Талалаева при ревматической лихорадке. Тот факт, что клетки макрофагально-моноцитарного ряда, в типичном выражении, веерообразно располагаются вокруг центрального участка фибриноидного некроза, подчёркивает возможность контакта АПК с продуктами дезорганизации соединительной ткани с потенциально ауто-АГ свойствами.

Сказанное иллюстрируется картиной гранулёмы Ашоффа-Талалаева при ревматическом миокардите, представленной на рис. 11, где определяются крупные гиперхромные (активированные) макрофаги, а также лимфоциты, располагающиеся вокруг и в очагах фибриноидного некроза.

Рис. 11. Гранулёма Ашоффа-Талалаева при ревматическом миокардите. Видны крупные гиперхромные макрофаги, лимфоциты, очаги фибриноидного некроза (Х200), по материалам [14]

На Мф и ДК в очагах иммунного гранулематозного воспаления существенно возрастает экспрессия аллелей локусов МНС II класса – HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, а также маркера CD205, Одновременное присутствие пролиферирующих Т-лимфоцитов формирует возможность индукции аутоиммунного ответа in situ. В качестве иллюстрации сказанного приводим снимки препаратов иммунных гранулём при болезни Крона. На рис. 12 видны четкая компактная локализация CD205+ клеток в центре иммунных гранулём. CD205 – это мембранный маркёр, экспрессирующийся на активированных Мф и ДК. В этих же местах также четко визуализируются интрагранулематозные CD3+лимфоциты (зелёный цвет) в тесном контакте с CD205+ клетками (красный цвет). Причём CD3+лимфоциты являются пролиферирующими, что документируется по экспрессии маркёра клеточной пролиферации Ki67 [114].

Очевидно, что микроокружение в иммунных гранулёмах, межклеточные контакты создают благоприятные условия для аутоиммунного ответа in situ.

Рис. 12. Иммунные гранулёмы при болезни Крона. Иммуногистохимическая идентификация CD205+ клеток (d,e); CD3+лимфоциты (зелёный цвет) и CD205+макрофаги и дендритные клетки (красный цвет) в иммунной гранулёме, метод иммунофлуоресценции (b), по материалам [114]

Гранулёмы при ИВРЗ морфологически относят к эпителиоидным гранулёмам. Формирование таких компактных мононуклеарных инфильтратов обусловлено деятельностью активированных резидентных макрофагов и эмиграцией в очаг воспаления из посткапиллярных венул, выстланных “высокими“ эндотелиоцитами 2 типа, моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов [141].

Гранулёмы являются мобильной структурой, отражающей стадию воспаления и, в определённой степени, её нозологическую специфичность. Пул резидентных (тканевых) макрофагов на несколько порядков превышает их костномозговой резерв [6]. Формирование ГЗТ-гранулём является преимущественно местным процессом. Моноциты, Т- и В-лимфоциты гематогенного происхождения дополняют клеточный состав этих гранулём. Активация клеток макрофагально-моноцитарного гистогенеза в составе ГЗТ-гранулём – есть в т. ч. и повышение фагоцитарной активности этих клеток в отношении продуктов дезорганизации соединительной ткани с последующей возможностью выполнения АГ-презентирующей функции и индукцией аутоиммунного ответа.