Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Можно проследить и некоторую общность структурно-функциональной организации между упомянутыми выше фолликулоподобными (эктопическими) лимфоидными структурами (ELS) и ГЗТ-гранулёмами. Эта общность касается прежде всего, во-первых, идентичности клеточного состава, во-вторых, важной роли макрофагов и их производных в формировании этих патоморфологических структур, в-третьих, спектр продуцируемых провоспалительных цито- и хемокинов практически полностью совпадает, в-четвёртых, микроокружение и в том, и в другом случаях создаёт возможность индукции извращённого аутоиммунного ответа на собственные АГ-детерминанты. Если сравнить картину гранулёмы в миокарде при ревматической лихорадке, представленную слева на рис. 11 с картиной фолликулоподобной структуры в синовиальной оболочке при РА, представленной на рис. 6 и на рис. 7 слева, то очевидное сходство этих структур не вызывает сомнений. В процессах формирования ГЗТ-гранулём и прогрессировании воспалительного процесса также очевидно значение ангиогенеза in situ. В частности, показано, что пролиферация эндотелия капилляров совпадает во времени с пиком мононуклеарной инфильтрации при гранулематозном воспалении [144].

1.4. Адгезионные лиганд-рецепторные взаимодействия и эндотелиальная реакция при хроническом продуктивном воспалении

“Точкой отсчёта” формирования КВИ является сосудисто-эндотелиальная реакция в ответ на действие любого триггера, результатом которой является ангиогенгез. Ангиогенез – это биологический процесс, посредством которого образуются кровеносные сосуды. Этот процесс сопровождается развитием адгезионных межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий, продукцией и рецепцией цито- и хемокинов, эмиграцией клеток из кровотока и активацией резидентных клеток различного гистогенеза и функционального предназначения in situ. Очевидна тесная взаимосвязь и разнонаправленная взаиморегулируемость этих процессов, наиболее демонстративно представленная в виде провоспалительных, аддитивных, синегрических и ингибирующих эффектов цито- и хемокинов. В этих условиях создается микроокружение, благоприятствующее индукции процессов иммуногенеза.

В инициации КВИ значительная роль принадлежит активности эндотелиоцитов. Диапедез лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов в очаг воспаления происходит преимущественно в области посткапиллярных венул, выстланных “высокими“ эндотелиоцитами 2 типа. Трансформации эндотелиоцитов в “высокий” эндотелий, в частности, способствуют продуцируемые активированными Т-лимфоцитами цитокины (IL-1?, IFN-?, TNF-? и др.). Активированные эндотелиоциты экспрессируют спектр адгезионных молекул с различным функциональными свойствами. Лиганд-рецепторные взаимодействия между активированными эндотелиоцитами и клетками крови включают в себя десятки молекул, формируя по аналогии с иммунологическим синапсом – синапс эндотелиально-клеточный.

На активированных эндотелиоцитах экспрессируется следующий спектр адгезионных молекул, обепечивающих диапедез клеток крови в очаг воспаления, начиная с этапа прилипания и роллинга и заканчивая выходом клетки из сосудистого русла: селектины – Р-селектин (CD62P) и Е-селектин (CD62E); из иммуноглобулинового семейства – молекулы VCAM и их разновидности [VCAM-1(CD106), ELAM-1, ICAM-1(CD54), ICAM-2]; CD34 для рецепторов миелоидных клеток; муцин GlyCAM-1.

Рецепторами рециркуляции, или хоминг-рецепторами, на лимфоцитах для указанных молекул являются VLA-4 (CD49dCD29), LFA-1 (CD11a CD18), CD44. Кроме этого на лейкоцитах конститутивно экспрессированы L-селектины, рецепторы для Р- и Е-селектинов (PSGL-1). Основной интегрин лимфоцитов LFA-1, представлен и на поверхности моноцитов и макрофагов. Интегрин Мас-1 экспрессируется на Мф, а также на других миелоидных и NK-клетках. Третий интегрин этой группы – p150/р95 – маркер ДК, но он также представлен на других клетках миелоидного ряда. ?₁-интегрины (молекулы группы VLA) взаимодействуют с компонентами межклеточного матрикса (фибронектином, ламинином, коллагеном, фибриногеном) и мембранным рецептором VCAM-1 (CD106).

На активированном эндотелии экспрессируются:

VLA-1 (CD49a/CD29), его лиганды – коллаген I–V типов;

VLA-3 (CD49b/CD29), его лиганды – фибронектин, коллаген I–V типов, ламинин;

VLA-5 (CD49e/CD29), его лиганды – фибронектин, витронектин;

VLA-6 (CD49f/CD29), его лиганды – ламинин;

LPAM-1 (CD49d/X), его лиганды – фибронектин;

CD51/CD6, его лиганды – витронектин, фибриноген.

Также на активированном эндотелии экспрессируются рецепторы интегринов – ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102), VCAM-1 (CD106) [124, 133].

Таким образом, всё многообразие и специфичность адгезионных взаимодействий активированного эндотелия с клетками крови и межклеточным матриксом обеспечивает процесс эмиграции лейкоцитов из кровяного русла в очаг воспаления, что является важным фактором организации КВИ при ревматических заболеваниях.