В 1740 году Борис Григорьевич Высочайше пожалован в Тайные Советники и назначен Московским губернатором. Императрица Анна Иоанновна питала к Юсупову большое доверие, не то, что к его сестре Прасковье, которую считала чародейкой. Князю поручались задания очень деликатного свойства. Так, императрицу сильно волновал важный государственный вопрос о том, кто первым поминается во время католической службы — она или римский папа. Для получения сведений об этом Николай Борисович прибег к некоторой хитрости. Вот какой ответ дал он Анне Иоанновне 21 августа 1740 года. Сей, безусловно, любопытный документ из семейного архива Юсуповых, не утерявший своей актуальности до сих пор, впервые опубликовал Н. Б. Юсупов-младший в двухтомном труде «О роде князей Юсуповых. Собрание жизнеописаний их, грамот и писем к ним Российских государей, с XVI до половины XIX века и других фамильных бумаг…».
Это «теологическое исследование» производилось в московской Немецкой слободе, где имелась своя кирха. Спустя полвека императрица Екатерина Великая поручила сыну Бориса Григорьевича — Николаю Борисовичу решение некоторых весьма деликатных вопросов религиозно-политического характера, связанных с католичеством в России, уже непосредственно в Ватикане. В «Вечном городе» князь Юсупов получил частную аудиенцию у самого римского первосвященника — папы, случай в жизни «простого» православного человека той поры уникальный.
Смерть императрицы Анны Иоанновны, очередные дворцовые перевороты, появление на русском престоле дочери Петра Великого Елизаветы Петровны не особенно сказались на личном положении осторожного и хитрого Бориса Григорьевича. «Прекрасныя Елисавет» князь Юсупов и его сестра Прасковья близко знали еще с детских лет, кажется симпатизировали юной цесаревне, но в эпоху Бирона об этом знакомстве вспоминать не следовало. Понятно, что Борис Григорьевич не вызывал личной неприязни новой императрицы, но доверять ему, весьма заметному деятелю царства Анны Иоанновны, Елизавета Петровна стала лишь некоторое время спустя после вступления на престол. Должности Московского губернатора князь лишился, но зато в 1742 году Борис Григорьевич наконец-то смог найти применение своим обширным морским познаниям.