Стэнли, объявленный героем в Америке, тем не менее был назван обманщиком в Лондоне и подвергся критике как плохой лектор, когда начал публичные выступления. Во многих отношениях он был не самым приятным человеком: бестактным, высокомерным, обидчивым, мстительным, жадным до славы и денег. Однако когда он услышал о смерти Ливингстона (пожалуй, единственного человека, с которым ему удавалось хорошо ладить), то написал в своем дневнике:
«Я буду счастлив, если мне выпадет честь стать его преемником в открытии Африки для христианского мира. Однако мои методы будут отличаться от методов Ливингстона».
Эти слова, не предназначенные для чужих глаз, без сомнения были искренними. Сразу же после похорон Ливингстона Стэнли предложил издателям газет «Лондон дейли телеграф» и «Нью-Йорк геральд» «решить, по мере возможности, остающиеся проблемы в географии Центральной Африки; провести расследование и написать о набегах работорговцев».
Экспедиция, состоявшая из более чем 350 человек, в том числе 36 женщин, отправилась из Занзибара в ноябре 1874 года с большим количеством снаряжения, включая 44-футовую разборную лодку из пяти секций, названную «Леди Алиса». Три молодых англичанина — братья Эдвард и Фрэнсис Пококи, многое знавшие о малых судах, и Фредерик Баркер, служащий отеля, — были единственными белыми членами экспедиции, кроме Стэнли, но Эдвард Покок и Баркер умерли от лихорадки в самом начале пути.
В следующие два года Стэнли совершил круговое плавание по озерам Виктория и Танганьика, чего никогда не делалось раньше, составив довольно точные первые карты этих озер и разведанной части территории Уганды. Его главная цель заключалась в определении курса реки Луалаба, так как эту работу начал Ливингстон. Оба предполагали, что река поворачивает на север и впадает в Нил, но все знали, что она широка, таинственна, покрыта по берегам густыми лесами и исчезает в землях, населенных каннибалами.
Луалаба, истоки которой находятся далеко на юге, была пройдена Ливингстоном вплоть до Ньянгве, расположенного почти в центре континента, раскинувшегося между Атлантическим и Индийским океанами, примерно в четырех градусах к югу от экватора. Ливингстон так и не смог найти спутников, чтобы исследовать реку дальше на север. Даже наиболее отчаянный и жестокий работорговец того времени по имени Типпу Тип, живший в Ньянгве, сначала отказался присоединиться к нему. Типпу Тип, араб по происхождению, хитростью и насилием сколотил огромное состояние и приобрел значительную власть в Центральной Африке. Он вступал в союз с одним негритянским племенем против другого, предлагая помощь в битве. Выжившие враги становились его рабами. Он забирал их слоновую кость, а затем поворачивал оружие на победителей и обращался с ними точно так же. В результате он получал одновременно «белое» и «черное» золото по цене боеприпасов для мушкетов своих людей, поэтому его прибыли были огромны.
Услышав о том, что Стэнли собирается отправиться на север, Типпу Тип через некоторое время согласился сопровождать его с семью или восемью сотнями своих людей в течение двух месяцев за вознаграждение в пять тысяч долларов. Они отправились в путь 5 ноября 1876 года. Через две недели джунгли стали слишком плотными для людей, которые несли сборные секции «Леди Алисы», поэтому Стэнли спустил судно на воду и продолжал путешествие по реке, в то время как остальные шли вдоль берега.
В первые дни они миновали лишь заброшенные деревни; жители разбегались при приближении белых людей и Типпу Типа, оставляя за собой свежие черепа и обглоданные человеческие кости как доказательство своего каннибализма. Через две недели экспедиция подверглась открытому нападению. Затем в течение месяца они с боями продвигались вперед. Рождество они встретили примерно на полпути между Ньянгве и серией из семи водопадов, которые теперь называются водопадами Стэнли и отмечают начало бассейна реки Конго. Разразилась эпидемия оспы, погубившая сорок пять человек и еще многих лишившая способности передвигаться самостоятельно. Они были посланы назад вместе с отрядами Типпу Типа еще до начала следующего года. Затем, погрузившись на «Леди Алису» и флотилию долбленых каноэ, захваченных у туземцев, Стэнли, Фрэнсис Покок и более двухсот выживших занзибарцев продолжили экспедицию.