Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости

Представьте себе дерево, растущее возле забора. Если бы у дерева была всего одна ветка, оно бы перестало расти, наткнувшись на доски. Но, поскольку у дерева веток много, оно прорастает прямо через забор, находя в нем зазоры и отверстия. Большинство биологических видов эволюционируют точно так же. Например, у галапагосских вьюрков клювы бывают разной формы; в некоторых ситуациях для них более благоприятен длинный клюв, в некоторых – короткий.

Популяция раковых клеток

Генетическая гетерогенность и разветвленная эволюция раковых клеток позволяют раку адаптироваться к препятствиям

Рак тоже знает, как работает разветвленная эволюция. На рис. 12.2 видно, как именно ВОГ и разветвленная эволюция обеспечивают выживание. Когда рак натыкается на препятствие – например химиотерапию, которая убивает 99 % раковых клеток, – достаточно, чтобы выжил всего один субклон рака, чтобы снова восстановить опухоль и продолжить эволюционный процесс. Дереву, у которого много веток, достаточно найти всего одно отверстие, чтобы прорасти через забор.

Благодаря недавним исследованиям удалось проследить за эволюционным путем рака в организме пациента. На рис. 12.3 изображен процесс составления карты генетических мутаций одной-единственной раковой опухоли и ее эволюции со временем. Здесь важны не столько конкретные мутации, сколько сама структура: эволюция рака очень напоминает ветви дерева.

Эволюция рака со временем становится разветвленной.

Источник: Marco Gerlinger et al, “Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing,” New England Journal of Medicine 366 (2012): 883–92.

На первом этапе все раковые клетки, образовавшиеся из здоровой ткани, имеют одну и ту же общую мутацию. ТСМ предполагала, что эта одна-единственная мутация – единственное, что отличает рак от нормальной ткани. Но на самом деле это было только начало, а не окончание ракового преображения. От главного ствола ответвлялись новые мутации, а со временем их становилось все больше и больше[195]. Когда раковая опухоль сталкивается с проблемой, мешающей ей расти, у одного из многочисленных субклонов может найтись решение. Этот субклон начнет размножаться и станет доминирующим, после чего опухоль продолжит расти. Препятствие станет для нее давлением отбора.

Последствия для терапии

Понимание, что рак постоянно развивается и во времени, и пространстве с помощью разветвленной эволюции, помогло нам наконец оторваться от онкологической ортодоксии предыдущих десятилетий. Это имеет два важных последствия для противораковой терапии и по большей части объясняет, почему же в онкологии не удается добиться особого прогресса.

1. Одно-единственное таргетированное средство вряд ли будет успешным;

2. Рак может эволюционировать, развивая в себе резистентность к лечению.

Во-первых, у большинства раковых опухолей очень мало общих генетических мутаций. Соответственно, одно-единственное лекарство, которое справляется с одной-единственной мутацией, вряд ли сможет вылечить всю опухоль. Мечта о таргетированном персонализированном лекарстве, которое будет отключать одну-две мутации, была окончательно и бесповоротно похоронена.

Были, конечно, и исключения. Таргетированная медицина добилась потрясающих успехов в борьбе с хроническим миелоидным лейкозом и HER2/neu-положительным раком груди. Но вот для большинства опухолей, которые содержат сотни мутаций, такая стратегия не работала и не могла работать. Чтобы убить каждую генетически отличную от других область опухоли, включая метастазы, понадобится несколько десятков разных лекарств.

Вспомните еще раз аналогию с деревом. Его можно срубить мощным ударом по стволу, но вот если вы будете только обрубать ему ветки, то дерево, скорее всего, продолжит расти как ни в чем не бывало. Точно так же обстоит дело и с раком. «Ствол» срубить очень трудно, а борьба с сотнями мелких ответвлений неэффективна.

Сама логистика борьбы с многочисленными мутациями уже выглядит обескураживающе. Если сделать только одну биопсию опухоли, то, скорее всего, вы упустите большинство генетических нарушений. Даже если вам каким-то образом удастся составить полный список всех мутаций, то для уничтожения всех «веток» понадобится сочетание десятков, а то и сотен лекарств. Идея «прецизионной» химиотерапии была основана на ошибочном предположении, что эволюция рака линейна. На самом деле опухоль гетерогенна и эволюционирует и во времени, и в пространстве, а вот наши методы лечения неизменны.

Благодаря данным, полученным за полвека войны против рака, мы составили каталог из миллионов возможных мутаций, ведомые ошибочной надеждой, что эта информация поможет нам найти лекарство. Но мы и близко не подошли к этой мечте. Борьба с одной-единственной мутацией, когда в раковой опухоли их может быть много сотен, – не слишком-то плодотворная стратегия.