Тем временем в Куско терпение индейцев наконец истощилось. Даже Манко не остался в стороне от нового мятежа. Он бежал из города и присоединился к мятежникам. Перу наконец восстал против бессмысленной жестокости своих чужеземных хозяев. Хуана Писарро, прочесывавшего окружающую местность в поисках пропавшего Инки, вынудили отступить с берегов реки Юкай. Толпы вооруженных воинов подступали к Куско, и впервые испанцы в Перу оказались перед лицом того фанатичного сопротивления, которое пришлось преодолевать Кортесу в столице ацтеков Мехико. Осада, начавшаяся в феврале 1536 года, продолжалась почти шесть месяцев. Большая часть Куско была уничтожена пожарами. Неоднократные попытки Писарро освободить гарнизон терпели поражение. Вся страна восстала, и только твердыня крепости Саксауаман помогла испанцам удержаться. Затем в августе 1536 года мятеж утих столь же неожиданно, как и начался; у молодого Инки закончились на складах припасы, позволившие его армии действовать значительно дольше традиционных трех недель. Страна замерла в напряженном ожидании; часть испанцев осталась запертой в Куско, часть – изолированной на побережье.
Положение было таковым, когда Альмагро через пустыню Атакама вернулся из Чили. Марш этот нельзя сравнить с маршем войска Топы Инки Юпанки, тем не менее это было значительное достижение для отряда, насчитывавшего более пятисот солдат, причем люди Альмагро мало что получили за все перенесенные ими невероятные лишения. В это время обязанности губернатора Куско исполнял вернувшийся из Испании Эрнандо Писарро. Выяснив, что молодой Инка Манко стоит лагерем со значительным числом воинов недалеко от Куско, Альмагро немедленно организовал с ним встречу. Вероятно, он рассчитывал заключить с ним союз, однако Манко, памятуя об участи Атауальпы, заподозрил ловушку; он напал на людей Альмагро с пятнадцатью тысячами воинов, но потерпел поражение. Альмагро же обратился непосредственно к Куско. Даже теперь ему, похоже, не хотелось становиться причиной междоусобных столкновений между людьми его собственной расы, да еще в охваченной восстанием стране. Его люди, однако, были настроены более приземленно и в ночь на 8 апреля 1537 года ворвались в город, нарушив негласное соглашение между Эрнандо и своим командиром. Членов семейства Писарро и еще более дюжины испанских капитанов бросили в тюрьму. Альмагро, оказавшийся в роли правителя Куско, направил своих эмиссаров с требованием лояльности к единственному испанскому командиру, который мог угрожать ему – Алонсо де Альварадо, командовавшему в Хауйе столь же большой армией, как и армия самого Альмагро. Посланников арестовали. Альмагро отправился в поход и в битве при Абанкае 12 июля вынудил Альварадо к сдаче. Однако теперь уже сам Писарро двигался от побережья с отрядом в четыреста пятьдесят человек, причем половину из них составляла кавалерия. Альмагро имел тысячу человек, но, несмотря на численное преимущество, сражаться не стал. Размолвка снова была улажена; по условиям соглашения Альмагро должен был остаться властителем Куско, а Эрнандо Писарро был освобожден на условии в течение шести недель отплыть в Испанию.
Вся эта история – один из наиболее грязных эпизодов конкисты. Эрнандо не отплыл в Испанию, и соглашение, неохотно заключенное 13 ноября 1537 года, действовало ровно столько времени, сколько потребовалось Писарро, чтобы собрать силы. Непосредственное ведение кампании он предоставил своим братьям, и 26 апреля 1538 года Альмагро потерпел поражение в битве при Лас-Салинас. Эта баталия, в которой полегло сто пятьдесят испанцев, продолжалась всего два часа. Самого Альмагро взяли живым. Его судили 8 июля и казнили. Сарате пишет, что Эрнандо Писарро «добился, чтобы ему перерезали горло», однако есть основания полагать, что орудие казни было то же, что и при казни Атауальпы – гарротта. В любом случае – достойная награда за то, что почти пять лет, не щадя себя, он сражался за партнера! Во время второго визита в Испанию Эрнандо Писарро был арестован за расправу с Альмагро. Двадцать лет он провел в заключении в крепости Медина-дель-Кампо.