Заметили Каменева и стали выдвигать на крупные посты осенью 1918 г. Именно тогда, в сентябре 1918 г., ему был доверен ключевой в тот период пост командующего Восточным фронтом. Фронт еще продолжал создаваться. Приходилось создавать и штаб фронта, т. к. прежний штаб забрал с собой бывший командующий И. И. Вацетис, ставший главкомом. Борьба с белыми разворачивалась в Поволжье, причем уже в октябре 1918 г. войска фронта отбросили противника от Волги на восток. В конце 1918-го – начале 1919 г. красные овладели Уфой и Оренбургом. Однако в связи с весенним наступлением колчаковских армий эти города пришлось оставить, а фронт вновь откатился в Поволжье.
По легенде, В. И. Чапаев, узнав о назначении на пост командующего фронтом полковника Генштаба старой армии, направил к Каменеву своего представителя Якова Пугача, чтобы выяснить, что за человек возглавил фронт и, вероятно, нет ли угрозы контрреволюции. Посланец, возвратившись, отчитался (существуют разные варианты этого «отчета»): «Перво-наперво – усищи во-о-о! Глазищи – как у разбойника Чуркина. Собой детина што надо. Ручищи… во! Одно слово, старик правильный (Каменеву в действительности было 38 лет. –
В кампанию 1919 г. Каменев сыграл важную роль в победе над армиями адмирала А. В. Колчака на Восточном фронте. Однако в самый разгар операций в результате конфликта с главкомом И. И. Вацетисом был неожиданно снят с должности и вынужденно бездействовал несколько недель, хотя и пытался влиять на события на фронте. Вместо него фронт возглавил А. А. Самойло, присланный с севера России. Но из-за конфликта с РВС фронта и подчиненными Самойло на этом посту долго не продержался, а должность командующего вновь занял Каменев, заручившийся поддержкой В. И. Ленина.
По его собственному признанию, Каменев плохо ориентировался в политической обстановке, видевшейся ему «как в тумане». Важную роль в политическом становлении Каменева сыграл член РВС Восточного фронта С. И. Гусев. В июле 1919 г. в результате скандального «дела» Полевого штаба Реввоенсовета республики, ставшего проявлением политической борьбы группировок в большевистской верхушке, главком И. И. Вацетис был смещен и арестован вместе со своим ближайшим окружением. Новым главнокомандующим всеми вооруженными силами стал Каменев. Именно С. И. Гусев способствовал тому, что на Каменева обратил внимание большевистский лидер В. И. Ленин. В итоге Каменев оказался на посту главнокомандующего – высшей должности в Советской России, на которую мог рассчитывать беспартийный военспец. Ближайшим соратником Каменева в Гражданскую войну как на Восточном фронте, так и на посту главкома стал Павел Павлович Лебедев – бывший генерал и талантливый генштабист.