Краткая история всех, кто когда-либо жил

Удивительно по той причине, что кистозный фиброз мы начали изучать давно, задолго до начала проекта «Геном человека». Но в то же время это совершенно естественно, поскольку именно такой становится современная генетика. Даже те немногие гены, которые, как казалось, имеют единственную и понятную функцию и за проявлением которых можно следить по семейному анамнезу, как за горохом Менделя, на самом деле, действуют не в одиночку и не изолированы от остального генома. На их функцию влияют другие гены, иногда расположенные совсем в другой части генома.

И это лишь одно небольшое исследование среди тысяч подобных исследований. Наши новые знания о КФ получены благодаря развитию новых методов геномики. Стандартные методы идентификации генов и выяснения их функции заключались в изучении больных людей и попытках нащупать корень проблемы. Эти первые гены, ответственные за конкретные заболевания, были обнаружены в результате секвенирования похожих последовательностей геномов людей из тех семей, в которых встречаются эти заболевания. В 1980-х и 1990-х годах это было долгим делом, но за время выполнения проекта «Геном человека» технология значительно изменилась.

Когда процесс секвенирования ДНК ускорился и упростился, мы смогли работать иначе: мы стали рассматривать максимально большую выборку людей с одним и тем же признаком (или заболеванием), а затем анализировать всю их ДНК, чтобы найти нечто, что отличает их от других людей.

В поисках элементов, влияющих на развитие КФ, исследователи проанализировали геномы 6000 пациентов и просканировали в них тысячи вариабельных участков. После статистической обработки было выявлено пять вариаций, влияющих на развитие болезни. Это просто участки ДНК, которые у больных людей отличаются от аналогичных участков здоровых людей.

Данный метод скрининга называется полногеномным поиском ассоциаций (Genome-Wide Association Studies, GWAS). Вариабельные участки не обязательно раскроют причину заболевания, но покажут, что в этом участке генома есть нечто необычное. Тысячи людей, тысячи участков естественных генетических вариаций, распределенных по 23 парам хромосом. Если вы сравните эти участки генома у двух любых людей, вы обнаружите множество отличий. А если вы сравните геномы 1000 человек, отличий будет еще больше, однако в целом они будут укладываться в общую картину генетических вариаций в популяции. Но если у всех этих людей есть некий общий признак, какие-то различия будут достаточно заметными[98].

Результаты GWAS представляют в виде так называемых «манхэттенских графиков», напоминающих ряд небоскребов. Если ваш образец – люди без общих специфических признаков, на графике вы получите 23 примерно одинаковых по высоте блока, соответствующих отдельным хромосомам и состоящих из тысяч точек (вариаций). Но если у всех есть некое особое свойство, например все больны кистозным фиброзом, в некоторых блоках появляются отдельные шпили. И в соответствующем участке ДНК может скрываться одна из причин заболевания. Это исследование выявляет наличие связи, но не идентифицирует причину проблемы как таковую. Если повезет, анализ GWAS может выявить пик в известном участке генома и даже известного гена, и тогда можно показать, что данная вариация и является причиной конкретного нарушения. Если вновь прибегнуть к сравнению генома с картой мира, это равносильно тому, что вы воткнете в землю флажок и объявите не только, что проблема кроется здесь, но что посланные на место специалисты обнаружили движение тектонических плит или отравленный источник воды. Однако гораздо чаще GWAS позволяет воткнуть в землю десятки или даже сотни таких флажков, но когда мы направляем на место специалистов, они не находят либо ровным счетом ничего особенного, либо множество небольших изменений, которые, по-видимому, оказывают кумулятивное действие.

Результаты первого такого анализа были опубликованы в 2005 году. Анализ геномов 93 человек с болезнью сетчатки позволил обнаружить подозрительный участок на хромосоме 1. Был выявлен ген, содержащий эту последовательность, и в результате тщательного статистического анализа было показано, что она встречается примерно у 43 % людей с возрастной дегенерацией макулы. Со времени этого первого исследования возможности метода значительно расширились.

Важный прорыв был совершен в 2007 году, когда фонд Wellcome Trust финансировал гигантское исследование с участием 50 лабораторий. Были просканированы геномы 17 тысяч пациентов с семью различными нарушениями (ишемическая болезнь сердца, диабет 1-го и 2-го типа, гипертоническая болезнь, биполярное расстройство, болезнь Крона и ревматоидный артрит), проанализированы 500 тысяч SNP и выявлены сотни новых генов, оказывающих небольшое, но ощутимое влияние на степень развития этих распространенных заболеваний.