Флорентийский собор провозгласил крестовый поход против турок. 20-летний польско-венгерский король Владислав вместе с папским легатом-кардиналом Джулиано Чезарини, со своим трансильванским воеводой Яношем Хуньяди по прозвищу Корвин (Ворон), с деспотом Сербии Георгием Бранковичем и албанским предводителем Скандербегом вышли в 1443 г. в крестовый поход. После нескольких успешных для христиан стычек в 1444 г. в Сегеде было заключено перемирие на 10 лет с условием для обеих сторон не переходить Дунай. Мурад увел армию. Легат-кардинал Чезарини, по обычной тогда практике папства, предложил нарушить клятву, данную мусульманину. Сербский деспот Бранкович отказался нарушить слово, ушел сам и увел своего вассала Скандербега. Однако король Владислав вместе с Хуньяди во главе примерно 20-тысячной армии перешел Дунай и двинулся к Варне. Туда же устремился и Мурад с троекратным превосходством в силах. 10 ноября 1444 г. произошло сражение. Перед боем султан приказал пронести по рядам на конце копья грамоту с договором, нарушенным христианами, и воскликнул: «Христос, если Ты — действительно Бог, как утверждают Твои приверженцы, накажи их за подлость». Христиане храбро сражались, но были разбиты, король Владислав и кардинал Чезарини погибли, Янош Хуньяди с остатками войск отступил в Венгрию.
В 1448 г. армия из венгров, валахов и чехов во главе с Хуньяди, теперь уже регентом Венгрии, потерпела страшное поражение от турок на том же Косовом поле. Эти два поражения подорвали военную мощь Венгрии, и когда в 1452 г. Мехмед II, сын и наследник Мурада, осадил Константинополь, Янош Хуньяди ничем не мог помочь городу. Константинополь пал в 1453 г. и стал Стамбулом, столицей Османской империи. Падение Константинополя означало конец восточнохристианской цивилизации. Последний крестовый поход Запада пытался организовать в 1464 г. папа Пий II (Энеа Сильвио Пикколомини) и даже взял крест, однако умер в следующем году, так и не сумев ничего предпринять. К 1460 г. Мехмед закончил завоевание греческой империи, включая Трапезунд. Турки теперь контролировали Черное и Эгейское моря и торговые пути к Ближнему и Дальнему Востоку. К родословной Османов в это время была добавлена арабская линия, идущая якобы от пророка Мухаммеда. Помимо этого, чтобы привлечь к себе симпатии новых подданных — греков, Мехмед велел объявить, что его род происходит от принца из дома Комнинов, принявшего ислам и женившегося на сельджукской княжне.
В 1501 г. к власти в Иране пришел шах Исмаил, основатель шиитской династии Сефевидов, и их империя стала постоянной угрозой суннитской Османской империи. После 30-летней войны между Турцией и Ираном устанавливается постоянная граница. В 1516-1517 гг. султан Селим, внук Мехмеда II, разгромил мамлюков, захватил Алеппо и Дамаск, а затем и Каир. Турки в течение трех дней грабили город, убили 10 тысяч мамлюков и повесили на городских воротах Каира последнего мамлюкского султана Туман-бея. В этом же году в руки Селима попала и Аравия, где его провозгласили «служителем и защитником Святых мест». Последнего марионеточного каирского халифа Мутаваккила, чье происхождение из рода Аббасидов вызывало сомнение, султан отправил в Стамбул. Туда же Селим привез переданные ему в Мекке главные реликвии ислама — плащ и знамя пророка Мухаммеда и меч халифа Омара. Во главе с Мутаваккилом был создан Османский халифат. В 1774 г. турецкие султаны официально приписали себе происхождение от пророка Мухаммеда и приняли титул халифов. Османский халифат просуществовал до 1924 г.
В XVI в. сын Селима Сулейман II Великолепный захватил Белград (1521), Родос (1522), Буду и большую часть Венгрии (1526). Он заключил мирный договор с европейскими государями и называл императора Карла V братом, а римского папу отцом. Османы в 1570 г. овладели венецианским Кипром, а к середине 70-х гг. XVI в. — Алжиром, Ливией и Тунисом. В 1565 г. турки потерпели поражение при попытке захватить Мальту, в 1571-м — в морском сражении при Лепанто в Коринфском заливе, где потеряли более 200 кораблей и до 35 тысяч матросов и солдат. К середине XVII в. наступательный порыв Османов на Запад выдохся. После разгрома турецкой армии под Веной в 1683 г. началось изгнание турок из Венгрии и других европейских территорий и дробление Османской империи. Начиная с XVI в. Франция постоянно вступала в военные союзы с Османами против империи Габсбургов.