Недовольные правлением регентши вспомнили теперь о двоюродном брате Мануила Андронике, который после всех своих приключений, добившись прощения императора, уединенно жил на берегу Черного моря. Туда к нему прибыли представители недовольных и его друзья и стали звать его на царство. Давно стремившийся к императорскому трону, он быстро дал себя уговорить и в августе 1182 г. двинулся на Константинополь в роли защитника слабого, окруженного дурными советниками императора Алексея II и интересов народа. Часть императорских войск, встретившаяся ему на дороге, присоединилась к нему, другая была им разбита. Мария и протосеваст собрали войска и приняли на службу много латинцев. Однако, когда Андроник приблизился к Босфору, в городе поднялось восстание. Народ набросился на богатые итальянские кварталы, франков убивали, жгли и грабили, не жалея ни женщин, ни детей, ни священников. Часть латинцев спаслась на кораблях и отомстила грекам опустошением их берегов. Призывы к мести коварному Константинополю наполнили Европу. Андроник без труда овладел столицей.
Первым делом Андроник расправился с соперниками. Протосеваст Алексей был брошен в тюрьму и ослеплен. Порфирородная (рожденная от правящего императора) Мария и ее муж Райнер были тайно убиты. Затем была задушена императрица, и ее 13-летний сын должен был подписать приказ о ее казни. Через два месяца был убит он сам, а 60-летний Андроник женился на его 12-летней вдове Агнесе Французской.
Андроник, хорошо зная глубокие недостатки управления империей, продажность чиновников и оскудение подданных, принялся за реформы. Он повысил жалование чиновникам и выгнал наиболее отъявленных взяточников, старался сделать правосудие более честным и менее подкупным, облегчил подати бедным, заставил платить налоги богатых и убрал наиболее корыстных сборщиков. Однако проведение реформ оказалось ему не под силу. Представители гонимой землевладельческой аристократии ждали только удобного момента, чтобы с ним расправиться. Видя повсюду измену и заговоры, Андроник встал на путь террора, нанося удары по правым и виноватым, что создало вокруг него обстановку ненависти и отвращения. Народ, только что встречавший его с восторгом, отвернулся от него: «В любом городе толпа лишена разума и подчиняется своим неорганизованным устремлениям. Толпа же в Константинополе особенно шумна, яростна и непостоянна, потому что состоит из разных народов… Безразличие к императорам является их прирожденным недостатком. С тем, кого они сегодня поднимают на трон, завтра они обращаются, как с преступником» (Никита Хониат).
Угрожающим было и внешнее положение страны. Андроник всеми силами пытался примириться с Западом, который был оттолкнут от Византии кровавым погромом 1182 г. Андроник заключил договор с Венецией и даже обещал ей возместить понесенный ущерб, побудил европейских купцов к возвращению, построил в столице церковь латинского обряда. Однако на Западе объединились два его врага, ранее враждебные друг другу. В 1184 г. состоялся брак сына и наследника Фридриха Барбароссы Генриха с теткой и наследницей Вильгельма II Сицилийского Констанцией. Этот брак должен был присоединить к Германии южную Италию и Сицилию.
Чтобы обезопасить себя с востока при ожидаемом нападении сицилийских нормандцев, Андроник вынужден был заключить мирный договор с Салах ад-Дином. За военный союз с султаном против рум-сельджуков, который позволил бы Византии овладеть территориями в Анатолии, Малой Армении и Антиохией, Андроник разрешил Салах ад-Дину захватить у франков все их земли, за исключением Иерусалима и Аскалона. Однако договор не вступил в силу в связи с низложением Андроника.
Неудачная война с венграми закончилась для Византии в 1185 г. потерей Далмации. Однако приведший к гибели Андроника удар был нанесен ему итальянскими нормандцами. Весной 1185 г. экспедиция, организованная королем Вильгельмом II, высадилась у Диррахия, и крепость, почти не оказав сопротивления, пала. Оттуда нормандцы по суше, по дороге Виа-Эгнация, и по морю двинулись на Фессалоники. Через несколько недель осады, в августе 1185 г., второй после Константинополя город империи был взят штурмом. Мстя за погром 1182 г., нормандцы учинили в нем страшную резню и грабеж и затем двинулись на Константинополь.