Убедившись в непригодности метода акклиматизации, Мичурин посвятил свою жизнь селекционной работе, в которой использовал три основных вида воздействия на природу растения: гибридизацию, воспитание развивающегося гибрида в различных условиях и отбор. Гибридизация, т. е. получение сорта с новыми, улучшенными признаками, чаще всего производилась путем скрещивания местного сорта с южным, обладавшим более высокими вкусовыми качествами. При этом наблюдалось отрицательное явление-доминирование у гибрида признаков местного сорта. Причина этого заключалась в исторической приспособленности местного сорта к определенным условиям существования.
Одним из основных условий, способствующих успеху гибридизации, Мичурин считал подбор родительских пар. В одних случаях он брал для скрещивания родителей, отдаленных по своему географическому месту обитания. Если для родительских форм условия существования не соответствуют их обычным, рассуждал он, то полученные от них гибриды будут иметь возможность легче приспособиться к новым факторам, так как не произойдет одностороннего доминирования. Тогда селекционер сможет управлять развитием гибрида, приспосабливающегося к новым условиям. Таким методом был выведен сорт груши Бере зимняя Мичурина… У гибрида проявились нужные селекционеру качества родителей: плоды были крупные, лежкие, обладали высокими вкусовыми качествами, а само гибридное растение переносило холод до -36°.
… Тщательно отобранные гибриды Мичурин воспитывал в спартанских условиях, считая, что в противном случае у них появятся черты теплолюбивости. Так был получен сорт яблони Славянка от скрещивания Антоновки с южным сортом Ранетом ананасным. Кроме скрещивания двух форм, относящихся к одной систематической категории (яблони с яблоней, груши с грушей), Мичурин применял и гибридизацию отдаленных форм: получал межвидовые и межродовые гибриды. Им получены гибриды между вишней и черемухой (церападусы), между абрикосом и сливой, сливой и терном, рябиной и сибирским боярышником и др.
В естественных условиях чужеродная пыльца другого вида не воспринимается материнским растением и скрещивания не происходит. Для преодоления нескрещиваемости при отдаленной гибридизации Мичурин применял несколько методов.