Борьба Франциска I с Карлом V, прекратившаяся на время и опять возобновлявшаяся, велась с переменным счастием и представляет мало занимательного в подробностях. Франциск I не мог утвердиться ни в Милане, ни в Неаполе; Карл V удержал за собою оба эти владения;, но зато, когда император покушался входить в пределы Франции, то походы его оканчивались неудачно, и французы удержались в Савойе и Пиемонте, также в некоторых местах Миланского герцогства. Любопытны средства, которые французский король употреблял в борьбе с могущественным соперником. Разумеется, главным средством было отыскивание повсюду врагов Карла V, заключение союзов против него: чрез это круг европейской политической деятельности распространялся, общая жизнь и разнообразие отношений усиливались.
Как ревниво европейские государства следили тогда за усилением сильных между ними, как трудно, следовательно, было явиться завоевателю, всего лучше видно из письма Карла V к брату своему Фердинанду. Признаваясь, что силы Габсбургского дома недостаточны для сопротивления туркам, Карл пишет: «Что же касается помощи от других государей христианских, то на нее нечего надеяться, ибо они предпочитают собственный интерес интересу христианства и боятся вступить в борьбу с турками, чтоб не дать усилиться Австрийскому дому». Но этого мало, что европейские государи боялись помочь Габсбургам против турок; французский король вступает в союз с турками против Карла V; первая мысль об этом союзе принадлежит матери Франциска I, Луизе Савойской, которая, видя своего сына в плену у испанцев, решилась в такой беде обратиться к султану. Потом сам Франциск I прибегнул к тому же средству, видя «Французское королевство как бы в осаде со всех сторон, со стороны Испании, Фландрии, Италии и Англии». Точно так же, будучи ревностным католиком, преследуя протестантов в своих владениях, французский король входит в сношения с германскими протестантами для поддержания их против императора.
Уже было сказано, что Франциск I, кроме борьбы своей с Карлом V, знаменит покровительством, какое оказывал возрожденной науке и искусству во Франции. Еще Людовик XII привлек во Францию славного своею ученостию грека Иоанна Ласкариса, деятельность которого, впрочем, обнаружилась преимущественно при Франциске I. Главным советником Франциска в деле распространения знаний был ученый епископ Дюшатель, который присоветовал подле старого схоластического университета учредить новые кафедры для удовлетворения новым научным потребностям; так, учреждены были кафедры греческого, еврейского языков и латинского красноречия (для изгнания монашеской латыни); позднее были учреждены еще три королевские профессуры: для математики, для римской философии и для медицины; из ученых медиков особенно прославился приехавший в Париж из Брюсселя Андрей Везалиус, основатель новой анатомии. Составлялись богатые собрания рукописей и древностей, для приобретения которых посылались ученые в Италию, Грецию и на Восток. Подле усиленного занятия древностями и результатов этих занятий французская литература представила знаменитое произведение на языке народном и совершенно в духе народном: это роман
Последние годы царствования Франциска I знамениты интригами, которые велись двумя любовницами королевскими: старою, Дианою Пуатье (герцогинею Валентинуа), и новою, герцогинею Эстамп. Это явление замечательно для пас только в том отношении, что показывает, как интересы сосредоточиваются около двора, около придворных отношений, другие отношения не имеют самостоятельного значения. Франциску I, умершему в начале 1547 года, наследовал сын его, Генрих II, который очень удачно воспользовался борьбою немецких протестантов с Карлом V, раздул эту борьбу и начал войну с императором, провозглашая себя в манифестах