Осенью 1941 года истребители ЛаГГ-3 участвовали в воздушных сражениях в небе над Москвой. К моменту первого налета немецкой авиации на столицу Советского Союза ЛаГГи-3 поступили на вооружение только двух полков ПВО: 24-го и 233-го ИАП. 24-й ИАП базировался на аэродромах Инютино и Спас-Лыкштина. Он был полностью укомплектован ЛаГГами-3, хотя не все пилоты полка успели освоить новую технику. В 233-м полку на ЛаГГах-3 летала только одна эскадрилья, тогда как две другие эскадрильи летали на И-16 и МиГах-3. 31 июля в обоих полках было 37 ЛаГГов-3 в общей сложности. Позднее число истребительных полков на ЛаГГах-3 значительно возросло. Новые истребители получили 162-й, 168-й, 193-й, 431-й и 129-й ИАП, а позднее и 5-й ГвИАП. В составе 3-го полка разведывательной авиации имелась одна эскадрилья ЛаГГов-3, занимавшаяся сопровождением разведывательных Пе-2 во время боевых вылетов.
Самолет ЛаГГ-3 уступал истребителям противника, тем не менее советским пилотам удавалось одерживать победы. Например, летчики 178-го ИАП сбили в районе Москвы 15 машин противника.
Осенью 1941 года ЛаГГи-3 поступали во все новые и новые полки. В сентябре на Южном фронте приступил к боевым вылетам 149-й ИАП, имевший кроме ЛаГГов-3 МиГи-3. В сентябре также сняли с фронта 8-й ИАП, понесший в боях тяжелые потери. В 11-м резервном авиаполку получили из Таганрога новые ЛаГГи-3. После двух месяцев осваивания новой техники полк отправили на фронт как 74-й ИАП. В Горьком новые истребители получил 92-й ИАП, который в начале 1942 году прибыл на Волховский фронт. 5 декабря 1941 года на фронте действовали 263 самолета ЛаГГ-3 фронтовой авиации и авиации ПВО, а также 23 самолета морской авиации.
В связи с начавшейся эвакуацией промышленности на восток, темпы выпуска самолетов упали и на какое-то время ЛаГГ-3 стал самым распространенным типом истребителя советских ВВС. Например, на Калининском фронте в январе 1942 года самолет ЛаГГ-3 был наиболее многочисленным типом истребителя. Но в абсолютных цифрах ЛаГГов-3 было очень мало. Истребители использовались для ведения воздушных боев и нанесения ударов по наземным целям. Пушечное вооружение позволяло ЛаГГам-3 успешно перехватывать бомбардировщики и транспортные самолеты врага. 21 марта 1942 года в бою в районе Ржева пятерка советских истребителей перехватила группу из 30 немецких бомбардировщиков и без потерь со своей стороны сбила пять немецких машин. Вести бой с истребителями на ЛаГГе-3 было сложнее, но и в этом случае опытные сталинские соколы не только защищались, но и атаковали. Большая огневая мощь ЛаГГа-3 позволяла советским истребителям поражать бронированные самолеты противника.
Несмотря на ряд недостатков, в руках опытного пилота ЛаГГ-3 представлял собой грозную боевую машину. Н. Ф. Исаенко, служивший в 267-м ИАП, в 1942 году стал Героем Советского Союза. Летчик вспоминал: