Развязка наступила 23 апреля 1610 года. В этот день боярин Иван Михайлович Воротынский устроил пир по случаю крестин своего новорожденного сына Алексея. В качестве крестного отца был приглашен Скопин, а крестной матерью стала «Малютична» — Екатерина Григорьевна Шуйская, лютая недоброжелательница молодого полководца. После пира Екатерина поднесла Стопину чару с вином, приглашая выпить за здоровье их крестника. Стопин, ничего не подозревая, осушил чару до дна. Уже спустя несколько минут он почувствовал себя плохо. Слуги взяли его под руки и отвезли домой. Там больному стало еще хуже — у него открылось сильное кровотечение из носа и появились сильнейшие боли в животе, заставлявшие его метаться и громко стонать. Услыхав о его болезни, Яков Делагарди прислал Скопину немецких врачей, а царь Василий Шуйский — своих придворных лекарей. Но никакие средства не помогли. Скопин мучился жестокими болями около двух недель и 10 мая 1610 года скончался на руках своей жены и матери.
«Странно, что здоровый молодой человек в две недели умер от лихорадки и что эта лихорадка, которая сопровождалась сильным кровотечением из носу и нестерпимыми болями в животе», — констатирует Д.И. Иловайский. Действительно, на эту странность нельзя не обратить внимания. Слухи о том, что М.В. Скопин-Шуйский пал жертвой заговора и был отравлен на пиру у Воротынского, поползли по Москве уже в первые же часы после того, как внезапно заболевшего полководца увезли со злосчастного пира. Эти слухи еще более окрепли, когда Скопин умер. Москвичи, прекрасно знавшие о том, какую ненависть питал к покойному его дядя Дмитрий Шуйский, стали указывать на него как на отравителя; в день смерти Скопина толпы народа с криками и угрозами бросились к дому царского брата, и только ратные люди, заранее присланные царем (в Кремле уже загодя ждали этого нападения), защитили Дмитрия Шуйского от народной ярости.
Большинство современников — русских и иностранных, — писавших об этих событиях, склоняются к тому, что Скопин был отравлен; некоторые даже прямо говорят об этом. Д.И. Иловайский, довольно тщательно проанализировавший все своды известий о смерти Скопина, был уверен, что полководец действительно пал жертвой заговора: «Там, где идет борьба честолюбий, а особенно борьба за престолонаследие, подобные факты слишком обычны в истории народов, чтобы к данному обвинению относиться с полным недоверием, а тем более если принять в расчет все обстоятельства. Особенно возбуждает подозрение жена Д. Шуйского, по-видимому, достойная дочь Малюты Скуратова и сестра бывшей царицы Марьи Григорьевны Годуновой».
Смерть Скопина вызвала взрыв народного горя, небывалый со времени смерти Александра Невского, а похороны полководца превратились в настоящую манифестацию. «Вопль и плач раздавались вокруг почившего героя: не говоря уже о его матери и супруге, обезумевших от горя, московский народ, от царя, патриарха и вельмож до нищих и убогих, толпился на его дворе в слезах и рыданиях», — пишет Д.И. Иловайский. «Толпа народа провожала его останки, — сообщает Н.И. Костомаров. — Гроб его несли его сослуживцы и пели надгробные песни; их окружала толпа женщин; тут были вдовы, сестры и дочери убитых в бою служилых; они поддерживали мать и жену усопшего, которые от тоски лишались памяти и чувства. Разливался слезами и вопил царь Василий, но ему не верили; все понимали, что он плачет над трупом того, который, может быть, через несколько дней заступил бы его место». Когда тело полководца лежало приготовленное к погребению, проститься со своим боевым товарищем приехал Яков Делагарди. Суровый шведский военачальник прослезился при виде мертвого Стопина и сказал: «Московские люди! Не только на вашей Руси, но и в королевских землях государя моего не видать мне такого человека!» Русские книжники, знакомые со сказаниями о Троянской войне, сравнивали Скопина-Шуйского с легендарными героями древности Ахиллом и Гектором.
Сначала тело Стопина предполагалось положить в Чудове монастыре, чтобы потом отвезти в родной Суздаль (занятый в ту пору «ворами» и шайками Лисовского) и похоронить рядом с предками, но москвичи потребовали, чтобы погребение было совершено в Архангельском соборе в Кремле, рядом с могилами великих князей и царей. Василий Шуйский был вынужден согласиться на это требование. На следующий день тело Скопина было погребено с поистине с царскими почестями: гроб его несли высшие бояре и ближайшие боевые соратники, в Архангельском соборе сам патриарх Гермоген при огромном стечении народа отпевал усопшего воеводу. «Царь Василий не менее других вопил и плакал, — замечает Н.И. Костомаров, — но сознавал ли он все значение своей потери; понимал ли, что вместе с Михаилом порывалось звено, связывавшее его с народом, и что он хоронил свою династию? Во всяком случае, эту смерть он оставил безнаказанной и осиротевшее главное воеводство передал не кому другому, а все тому же ничтожному брату своему Дмитрию».