Победы греков при Саламине, Платеях и Микале заставили персов отказаться от идеи захвата Греции. Теперь, наоборот, Спарта и Афины перенесли военные действия на территорию противника, в Малую Азию. Постепенно грекам удалось изгнать персидские гарнизоны из Фракии и Македонии. Война между греками и персами продолжалась до 449 г. И закончилась победой греков.
Военные действия обострили положение в державе Ахеменидов. Летом 465 г. Ксеркс был убит в результате заговора, и царем стал его сын Артаксеркс I (465–424 гг. до н. э.). Ему пришлось бороться с восставшими сатрапиями. Например, Египтом, которому помогали греки.
В 449 г. до н. э. Персия и Афины заключили мирный договор. Малоазийские греческие города формально оставались под верховной властью персидского царя, но афиняне получили фактическое право управлять ими. Кроме того, Персия обязалась не посылать свои войска к западу от р. Галис, по которой по этому договору должна была проходить пограничная линия. Со своей стороны, Афины покинули Кипр и обязались не оказывать в будущем помощи египтянам в их борьбе против персов.
Постоянные восстания покоренных народов и военные поражения заставили Артаксеркса I и его преемников радикально изменить свою дипломатию, а именно натравливать одни государства на другие, прибегая при этом к подкупу. Когда в Греции в 431 г. разразилась Пелопоннесская война между Спартой и Афинами, продолжавшаяся до 404 г., Персия помогала то одному, то другому из этих государств, будучи заинтересованной в их полном истощении.
Около 360 г. до н. э. от персов отпал Кипр. Одновременно происходили восстания в финикийских городах и начались волнения в сатрапиях Малой Азии. Вскоре от Персидской державы отпали Кария и Индия.
Пока верхушка персидской знати была занята дворцовыми интригами и переворотами, на политическом горизонте появился опасный противник. Македонский царь Филипп захватил Фракию, а в 338 г. при Херонее в Беотии нанес поражение объединенным силам греческих государств. Македоняне стали вершителями судьбы Греции, а сам Филипп был выбран командиром объединенной греческой армии.
В 336 г. Филипп послал в Малую Азию 10 тыс. македонских воинов для захвата западного побережья Малой Азии. Но в июле 336 г. Филипп был убит заговорщиками, и царем стал Александр, которому было всего 20 лет. Греки Балканского полуострова готовы были поднять восстание против молодого царя. Решительными действиями Александр упрочил свою власть. Он понимал, что для предстоящей войны с Персией требуется большая подготовка, и отозвал из Малой Азии македонское войско, тем самым усыпив бдительность персов.
Таким образом, Персия получила передышку на два года. Однако персами ничего не было сделано для подготовки к отражению неизбежной македонской угрозы. В этот ответственный период персы даже не стремились улучшить свою армию и совершенно игнорировали военные достижения македонян, особенно в области осадного дела. Хотя персидское командование понимало все преимущество македонского оружия, оно не стало реформировать свою армию, ограничившись лишь увеличением контингента греческих наемников. Кроме неистощимых материальных ресурсов Персия имела превосходство над Македонией и в военном флоте. Зато македонские воины были оснащены лучшим для своего времени вооружением и их возглавляли опытные полководцы.
Весной 334 г. македонская армия выступила в поход. Она состояла из 30 тыс. пехотинцев и 5000 конницы. Ядром армии были тяжеловооруженная македонская пехота и конница. Кроме того, в армии были и греческие пехотинцы. Войско сопровождало 160 боевых кораблей. Поход был тщательно подготовлен. Для штурма городов везли осадные машины.
Хотя Дарий III (358–330 гг. до н. э.) располагал более многочисленным войском, по своим боевым качествам оно сильно уступало македонскому (особенно тяжелой пехоте), и наиболее стойкой частью персидской армии являлись греческие наемники.
Первое столкновение произошло летом 334 г. на берегу Геллеспонта при р. Граник. Победителем оказался Александр. После этого он захватил греческие города в Малой Азии и двинулся в глубь страны. Из греческих городов Малой Азии Галикарнас долго оставался верным персидскому царю и упорно сопротивлялся македонянам. Летом 333 г. последние устремились в Сирию, где были сосредоточены главные силы персов.