Положение французов в Милане стало шатким. В декабре 1511 г. энергичный и воинственный папа Юлий II в союзе с Венецией и Испанией с помощью швейцарских наемников изгнал французов из Милана. Городом стал управлять сын Людовико Сфорца, двадцатилетний Максимилиан.
Первое время после этих событий Леонардо гостил у Мельци в Ваприо. Снова у мастера нет уверенности в завтрашнем дне. Это особенно тяжело, совсем недавно благополучие казалось таким незыблемым, будущее виделось прочным и надежным.
Осенью 1512 года во Флоренции было восстановлено правление Медичи. Внук Лоренцо Великолепного, тоже Лоренцо, вернулся в свой город. В 1513 г. умер папа Юлий II. Новым папой был избран сын Лоренцо Великолепного, тридцатисемилетний кардинал Джованни Медичи, принявший имя Льва X. Рассказывали, что после своего избрания он тут же сказал своим близким: «Будем же наслаждаться папством, которое даровал нам Господь».
Род Медичи славился своим меценатством, так повелось еще со времен Лоренцо Великолепного. Художники, поэты и ученые устремились в Рим, искать покровительства папы Льва X. Многие знаменитые мастера того времени работали в Вечном городе уже при Юлии II: Рафаэль, Микеланджело, Браманте. Еще до избрания Льва X Леонардо вел переговоры с ним о переходе на службу к роду Медичи. 14 сентября 1513 г. да Винчи в сопровождении своих учеников Салаи, Мельцы, Лоренцо и Фанфойа выехал в Рим.
Леонардо умел заинтересовать власть имущих. Вазари рассказывал, как он развлекал Льва X и его приближенных. Мастер изготовлял особенную восковую массу и делал из нее тончайших жавотных – наполненные воздухом, они взлетали, когда же воздух выходил из них, падали на землю. Когда однажды садовник нашел ящерицу странного вида, Леонардо сделал из кожи других ящериц крылья, наполнил их ртутью и прицепил их к ней. Когда ящерица двигалась, крылья трепетали. Одной из излюбленных его шуток была следующая: очищенные до такой степени кишки животного, что их можно было уместить на ладони, он плотно прикреплял к установленным в другой комнате кузнечным мехам и надувал эти кишки так, что тот, кто находился рядом, вынужден был забиваться в угол.
Но это были всего лишь шутки, на таких забавах не создашь себе прочного положения. Леонардо был прежде всего живописцем, и от него ждали новых произведений. Лев X задумал грандиозную перестройку папского дворца в Ватикане. Леонардо должен был украсить его. Но мастер всегда был медлителен, а теперь он уж не молод. Вазари рассказывал, что да Винчи, получив заказ от папы Льва X, начал растирать масла и травы для лака. На что папа заметил: «Увы, никогда ничего не сделает тот, кто начинает думать о конце работы, еще не начав ее». Отношения Льва X и Леонардо довольно быстро стали прохладными. Но к художнику благоволил младший брат папы, тридцатитрехлетний Джулиано, полководец, образованный человек, увлекающийся математикой и механикой. Джулиано поселил да Винчи и его учеников в своем дворце, назначил ему жалованье, предоставил мастерскую.
Леонардо кажется, что вновь наступила пора относительного спокойствия и благополучия. Он может работать в своей неспешной манере, успевая один сделать столько, что многим другим, вместе взятым, не под силу.
Леонардо продолжил занятия анатомией, исследуя трупы в римском госпитале. Вероятно, следуя последним советам Маркантонио делла Toppe, он теперь уже ищет связь между строением различных органов и их функциями, т. е. перешел от анатомии к физиологии. Помимо этого, в окрестностях Рима он изучал различные геологические породы и пласты с ракушками. Во рвах замка Св. Ангела, наполненных водою, Леонардо ставил опыты по акустике и изучал законы распространения звука в жидкой среде. Наряду с научными изысканиями он выполнял и практические работы: составил проект полного переоборудования папского монетного двора, организовал и консультаровал работы по осушению Понтийских болот в окрестностях Рима и др.
В это время поползли слухи, что Леонардо – богохульник и еретик, кощунствующий над трупами. Сплетня дошла до папы, и он приказал не пускать да Винчи в госпиталь. Джулиано был болен и не мог или не хотел заступиться. В январе 1515 года Джулиано поехал в Савойю сочетаться браком с Филибертой Савойской, дочерью принца Амедея. Делами мастера он перестал интересоваться. С возрастом Леонардо стал обидчив, ссорился с приближенными Джулиано, писал жалобные письма, грозил отъездом. Это не способствовало улучшению отношений с покровителем.
31 декабря 1514 г. умер французский король Людовик XII, милостиво относившийся к Леонардо. На престол вступил герцог Ангулемский, молодой, блестящий и энергичный Франциск I, поэт и рыцарь. Придя к власти, он начал готовить экспедицию по завоеванию Милана.