Когда в Рим пришли известия, что французская армия готова вот-вот вторгнется в Италию, Лев X приказал своему гонфалоньеру (главнокомандующему) выступить во главе папских войск в поход для наблюдения за французами. Джулиано, несмотря на то, что был болен, повиновался, и в июле 1515 г. выехал из Рима. Леонардо не видел смысла оставаться без покровителя и, взяв с собой Салаи и Мельцы, направился в Пьяченцу, ставку Джулиано.
Болезнь стала одолевать брата папы не на шутку, он покинул войска и уехал во Флоренцию. Вместо себя он оставил племянника Лоренцо. Его заботам Джулиано поручил Леонардо.
Летом 1515 г. французы вторглись в Италию. Военные действия развивались стремительно. Франциск с войском перебрался через Альпы и 13–14 сентября в битве при Мариньяно разгромил швейцарских наемников Массимилиано Сфорца. 17 сентября Милан снова стал французским. 11 октября Франциск I триумфально вьехал в город. Леонардо узнал об этом, находясь в Пьяченце. Папа был вынужден пойти с победителями на переговоры, которые были назначены в Болонье. Лев X выехал во Флоренцию, куда вызвал Лоренцо, а в его свите был и да Винчи.
Здесь в последний раз столкнусь интересы Леонардо и Микеланджело. Вазари не очень внятно рассказывает об этой ссоре, но суть, по-видимому, в следующем. С самого начала понтификата Льва X Микеланджело ломал мрамор в Карраре для отделки церкви Сан Лоренцо во Флоренции. Папа решил, что фасадом этой церкви займется Леонардо. Когда Джулиано рассказал Микеланджело, уже находившемуся во Флоренции, что заказ передан да Винчи, Буонарроти обиделся и уехал. Но Леонардо не взялся за эту работу и в свите папы отправился в Болонью.
Франциск I стремился развивать науки и искусства во Франции. В Болонье, встретясь с Леонардо, король предложил ему покинуть Италию и последовать за ним. Осенью 1516 г. с Франческо Мельци и слугой Леонардо переехал через Альпы. Он увозил с собой из Италии свои научные рукописи, рисунки и несколько картин, среди них портрет Джоконды и неоконченную «Святую Анну».
Любимой резиденцией Франциска был королевский замок Амбуаз, расположенный на реке Луаре. Рядом, в небольшом и красивом замке Клу поселился Леонардо. Ему шестьдесят четыре года. Наконец-то он нашел надежное пристанище. Художник как мог старался отблагодарить своего покровителя, предоставившего ему постине королевское содержание. По приезде Леонардо сразу взялся за работу. Он внимательно изучил местность и нашел целесообразным проложить сеть каналов, отводящих воду из болотистых мест с тем, чтобы подать ее в засушливые. Да Винчи сообщил о своих соображениях королю, и Франциск поручил ему разработать проект сети каналов. Леонардо стар, ему тяжело передвигаться, но он зарисовывает планы местности, рассчитывает уклоны водных потоков, проектирует шлюзы. Мастер, как всегда, одновременно работал над несколькими заданиями. Помимо сети каналов, он занимался архитектурным проектом перестройки замка Роморантэн, планируя сохранить привычный для Франции вид готической крепости, но привнеся в него стройный трехъярусный фасад. Как и прежде в Милане, Леонардо конструировал сложные театральные приспособления для придворных торжеств, устраивавшихся в Амбуазе и его окрестностях. Особенно знаменит был его механический лев, выполненный в натуральную величину, который встретил Франциска I, когда тот торжественно въезжал в Аржентан. Король ударил идущего на него льва жезлом, грудь механической игрушки раскрылась и оттуда просыпались лилии – геральдические цветы французских монархов.
«Святая Анна» еще не закончена, как и не приведены в порядок научные записи Леонардо. Он старается, перебирает дрожащими пальцами сотни страниц своих тетрадей, перечитывает записи, понятные только ему. Но время неумолимо. Прошло несколько месяцев с тех пор, как Леонардо приехал во Францию. У него отнялась правая рука, но Леонардо может работать другой рукой – он левша. Его стали одолевать недуги. Пошли разговоры, что да Винчи вовсе не безбожник и еретик, каковым его считали чуть ли не на протяжении всей его жизни, – его видели на церковной службе. Вазари писал, что Леонардо стал расспрашивать окружающих о христианской религии. Наступил день, когда он не смог выйти из дома. 23 апреля 1519 года Леонардо послал за натариусом. Мастер продиктовал завещание. Все свои рукописи он оставил Франческо Мельци. Между учеником Салаи и слугой Батистом де Виллинис (Вилани) Леонардо разделил миланский виноградник, подаренный ему Лодовико Моро. Старая служанка Матюрена, нанятая уже здесь, получила кое-что из вещей и небольшую сумму денег. Братьям Леонардо завещал четыреста скуди, хранившиеся во Флоренции, и фьезоланское имение, которое он отсудил у них в 1507 году. 2 мая 1519 г. великий живописец, архитектор, ученый и инженер Леонардо да Винчи умер, причастившись, как добрый католик. Через два дня его похоронили в одной из амбуазских церквей.