Проведя ряд остроумных оптических экспериментов, он доказал, что белый цвет есть смесь цветов спектра. Но самым значительным его открытием в эти годы стал закон всемирного тяготения. Общеизвестна легенда о том, что закон тяготения Ньютон открыл, наблюдая падение яблока с ветки дерева. Впервые «яблоко Ньютона» мельком упомянул биограф Ньютона Уильям Стьюкли (книга «Воспоминания о жизни Ньютона», 1752 год): ''После обеда установилась тёплая погода, мы вышли в сад, и пили чай в тени яблонь. Он (Ньютон) сказал мне, что мысль о гравитации пришла ему в голову, когда он точно так же сидел под деревом. Он находился в созерцательном настроении, когда неожиданно с ветки упало яблоко. «Почему яблоки всегда падают перпендикулярно земле?», – подумал он.
Популярной легенда стала благодаря Вольтеру. Открытия Ньютона были опубликованы на 20–40 лет позже, чем были сделаны. Он не гнался за славой, он писал: «Я не вижу ничего желательного в славе, даже если бы я был способен заслужить её. Это, возможно, увеличило бы число моих знакомых, но это как раз то, чего я больше всего стараюсь избегать». Свой первый научный труд (октябрь 1666 года), излагавший основы анализа, он не стал публиковать, его нашли лишь спустя 300 лет.
Конец 1670-х годов был печален для Ньютона. В мае 1677 года неожиданно умер 47-летний Барроу. Зимой этого же года в доме Ньютона возник сильный пожар, и часть рукописного архива сгорела. В 1679 году тяжело заболела мать Анна. Ньютон, оставив все дела, приехал к ней, принимал активное участие в уходе за больной, но состояние матери быстро ухудшалось, и она умерла. Мать и Барроу были в числе немногих людей, скрашивавших его одиночество.
В 1687 году был опубликован его труд ''Математические начала''. Уровень этого труда был несопоставим с работами его предшественников. В нём отсутствует Аристотелева или декартова метафизика, с её туманными рассуждениями и неясно сформулированными критериями. Метод Ньютона – создание модели явления. Такой подход, начало которому было положено Галилеем, означал конец старой физики. Качественное описание природы уступило место количественному. На этой основе были сформулированы три закона механики.
В 1704 году вышла в свет монография «Оптика», определившая развитие этой науки до начала XIX века. В 1705 году королева Анна возвела Ньютона в рыцарское достоинство. Впервые в английской истории звание рыцаря было присвоено за научные заслуги. В эти же годы вышел сборник его математических работ ''Универсальная арифметика''. Приведённые в ней численные методы ознаменовали рождение новой дисциплины – численного анализа. С работами Ньютона связана новая эпоха в физике и математике. Он завершил начатое Галилеем – создание теоретической физики.
Параллельно с изысканиями, закладывавшими фундамент нынешней научной (физической и математической) традиции, Ньютон, как и многие его коллеги, много времени уделял алхимии, а также богословию. Книги по алхимии составляли десятую часть его библиотеки. Однако, никаких трудов по химии или алхимии он не публиковал.
В 1725 году здоровье Ньютона начало заметно ухудшаться, и он переселился в Кенсингтон неподалёку от Лондона, где и скончался ночью, во сне, 31 марта 1727 года. По указу короля он был похоронен в Вестминстерском аббатстве. Надпись на могиле Ньютона гласит: «Здесь покоится сэр Исаак Ньютон, который с почти божественной силой разума первый объяснил с помощью своего математического метода движения и форму планет, пути комет и приливы океанов. Он был тем, кто исследовал различия световых лучей и проистекающие из них различные свойства цветов, о которых прежде никто и не подозревал. Прилежный, хитроумный и верный истолкователь природы, древности и Святого Писания, он утверждал своей философией величие всемогущего творца, а нравом насаждал требуемую евангелием простоту. Пусть смертные радуются, что существовало такое украшение рода человеческого».
Исаак Ньютон, как известно, был членом палаты лордов, и заседания палаты посещал самым регулярным образом. Однако на протяжении многих лет он не проронил ни слова на заседаниях. Все замерли, когда, наконец, великий учёный вдруг попросил слова. Все ожидали услышать грандиозную речь, но Ньютон в гробовой тишине провозгласил: «Господа, я прошу закрыть окно, иначе я могу простудиться!».
В последние годы своей жизни Исаак Ньютон серьёзно взялся за богословие и под большим секретом писал собственную книгу, о которой высказывался, как о самом великом и важном своём труде. Он считал, что этот труд сможет решительным образом изменить жизнь людей. Кто знает, какой бы была эта книга, но по вине любимой собаки Ньютона, которая опрокинула лампу, случился пожар. В результате кроме самого дома и всего имущества сгорела и рукопись.