30 мая 1498 г. флотилия вышла из устья реки Гвадалквивир. На этот раз Колумб решил держаться ещё южнее, полагая, что золото можно найти лишь ближе к экватору. От острова Йерро (Канарские острова) три корабля пошли напрямую к Эспаньоле, а три других повёл к островам Зелёного Мыса, откуда взял курс на юго-запад, намереваясь держаться как можно ближе кэкватору. Корабли спустились до широты 9°30′ с. ш. и далее следовали на запад.
31 июля был открыт остров Тринидад. Колумб обогнул его с юга и вышел к дельте реки Ориноко и заливу Пария, которые он исследовал около двух недель, но, сражённый тяжёлой болезнью, был вынужден поспешить на север, в Санто-Доминго.
20 августа Колумб прибыл на Эспаньолу, и застал её в плачевном состоянии. Колонисты подняли вооружённый мятеж против его брата Бартоломе, который закончился тем, что Колумб был вынужден пойти на введение системы закрепощения индейцев за мятежными колонистами, каждому из которых был отведён большой участок земли.
Испанская королевская казна почти не получала доходов от своей новой колонии, а в это время португалец Васко да Гама открыл морской путь в настоящую Индию (1498) и вернулся с грузом пряностей, доказав таким образом, что земли, открытые Колумбом, – совсем не Индия, а сам он – обманщик.
В 1499 монопольное право Колумба на открытие новых земель было отменено.
В 1500 королевская чета направила на Эспаньолу, с неограниченными полномочиями своего представителя Франсиско Бобадилью. Тот взял в свои руки всю власть на острове, арестовал Христофора Колумба вместе с братьями, заковал их в кандалы и отправил в Испанию. По прибытии, однако, местные финансисты смогли убедить королевскую чету снять обвинения с Колумба.
Христофор Колумб всё же хотел найти новый путь от открытых им земель в Южную Азию, к источнику пряностей. Он был уверен, что такой путь существует, так как наблюдал у берегов Кубы сильное морское течение, идущее на запад через Карибское море. Король, в конце концов, дал Колумбу разрешение на новую экспедицию.
В четвёртую экспедицию Колумб взял с собой брата Бартоломео и 13-летнего сына Эрнандо. Во время четвёртого плавания Колумб открыл материк к югу от Кубы – берег Центральной Америки – и доказал, что Атлантический океан отделяет от Южного моря, о котором он слышал от индейцев, непреодолимый барьер. Он также первым сообщил об индейских народах, живущих у Южного моря.
9 мая 1502 – начало экспедиции. Из Кадиса: 4 каравеллы, флагман – «Ла-Капитана».
15 июня – двигаясь через Малые Антильские острова, открыл остров Мартиника.
29 июня – спасаясь от морской бури, попросил у наместника Эспаньолы Николаса Овандо разрешения укрыться в гавани Санто-Доминго, но ему было отказано. К счастью, суда Колумба справились с бурей.
Июль – Колумб двинулся на запад вдоль южного побережья Эспаньолы и Ямайки. Он намеревался дойти на западе до материка и отыскать пролив, следуя вдоль берега.
30 июля – Колумб подошёл к северному берегу земли, населённой народом майя (Гондурас). Бартоломе высадился на материк и формально вступил во владение страной.
18 Сентября – открыт Москитовый берег (Никарагуа) и «Золотой берег» (позднее – Коста-Рика, «Богатый берег»).
5 октября – от индейцев страны Верагуа Колумб узнал, что до Южного моря (Панамского залива в Тихом океане) можно добраться через узкую, но гористую полоску суши (Панамский перешеек).
17 октября – открыт залив Москитос. Местные жители рассказали о существовании на юге страны, населённой воинственными людьми, которые ездят на животных, носят панцири, владеют мечами, луками и стрелами (очевидно, что речь шла о Перу – высокоразвитом государстве инков, жители которого использовали лам в качестве вьючных животных).
Ноябрь – суда Колумба с трудом продвигаются вдоль побережья Панамы.
Декабрь – Экспедиция встречает новый 1503 год в бухте, которая через 400 лет станет северным входом в Панамский канал. От Тихого океана Колумба отделяет лишь 65 км, но их он так никогда и не преодолеет.
Январь 1503 – Колумб возвращается в залив Москитос. Он хочет оставить здесь колонию под командой своего брата Бартоломе, но местные индейцы столь воинственны, что он отказывается от этого намерения.
16 апреля – Колумб выходит в море и возобновляет поиски пролива, двигаясь на восток.
1 мая – Достигнув мыса Тибурон в Дарьенском заливе, Колумб узнаёт от индейцев, что в этом районе уже два года назад были европейцы (Родриго де Бастидас, 1501), а это означает, что поиски пролива можно прекратить. Колумб поворачивает суда на север, к Ямайке.
25 июня – Колумбу после долгих скитаний по морю, в ходе которых он открыл Каймановы острова, удаётся вывести корабли к северному побережью Ямайки (200 км от Эспаньолы) и посадить их на мель.
Июль – Колумб направляет на Эспаньолу посланника в индейской пироге с просьбой к наместнику испанской колонии прийти ему на выручку.
29 февраля 1504 год – Христофор Колумб использует лунное затмение для запугивания враждебных ямайских индейцев.